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RATIONALE-305研究替雷利珠单抗联合化疗实现晚期胃癌一线治疗更久缓解,长期生存更近一步!

2023年11月09日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

替雷利珠单抗联合化疗用于晚期胃癌一线治疗的全球Ⅲ期临床研究RATIONALE-305以国际认证的品质、独具匠心的设计和刷新纪录的生存数据备受领域关注,尤其是更为持久的缓解时间让人印象深刻,充分展示免疫治疗所特有的“长拖尾效应”,为我国晚期胃癌的治疗带来新的突破,助力患者实现长期生存获益,最终实现治愈。
 
本期【肿瘤资讯】特邀中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授对该研究进行分析与点评。

本期特邀专家——刘云鹏 教授

专家介绍

刘云鹏 教授
中国医科大学附属第一医院 二级教授

国务院特殊津贴获得者

CSCO常务理事/结直肠癌专委会副主委
中国医师协会肿瘤医师分会副会长
中国老年医学学会肿瘤学分会会长
中国抗癌协会胃癌专委会常委/医学伦理专委会常委
中国医药教育协会腹部肿瘤专委会结直肠癌分会主委
通信作者SCI论文80余篇
主持国家科技重大专项和国家自然科学基金课题5项
获中国抗癌协会科技二等奖1项

辽宁省科技进步一等奖3项
全国五一奖章获得者

踏破荆棘
替雷利珠单抗为晚期胃癌患者带来治疗突破

Q1. 胃癌是我国高发且异质性较强的肿瘤,临床治疗面临非常多的挑战,随着精准医学的不断发展,您认为晚期胃癌的治疗手段和目标有哪些转变?

刘云鹏教授:众所周知,胃癌在全世界范围内都是一种高发癌症,而中国更是胃癌大国,胃癌患者占中国实体肿瘤患者的前三位。全世界大约接近一半左右的胃癌患者来自于中国,并且我国胃癌患者最大的特点是中晚期的比例更高,极大地增加了治疗难度。过去晚期胃癌的治疗主要以化疗为主,靶向治疗时代HER2阳性的患者通过联合抗HER2治疗取得较好的疗效,但是非常遗憾的是,绝大多数患者是HER2阴性的患者。因此,如何提高HER2阴性晚期胃癌患者的治疗疗效是全世界面临的巨大挑战。

免疫治疗时代的到来给肿瘤患者带来了新的希望,多种实体肿瘤经过化疗和免疫的联合治疗取得了较好的结果,包括胃癌的免疫治疗。特别是今年ESMO大会以LBA重磅公布的RATIONALE-305研究,数据十分喜人。RATIONALE-305研究是一项针对HER2阴性局部晚期不可切除或者转移性胃/胃食管结合部腺癌的全球多中心、双盲、随机对照的III期研究,最终分析结果不负众望:中位缓解持续时间(DoR)达到8.6个月,2年DoR率更是接近30%。意向治疗(ITT)人群中,替雷利珠单抗联合化疗组患者的中位总生存(OS)达到15.0个月(vs 对照组12.9个月),相比对照组显著降低了20%的死亡风险,该生存数据也刷新了晚期胃癌一线治疗全球性研究的数据纪录,将晚期胃癌患者的中位生存期提升至新的高度我们中国的胃癌患者更应该期待,因为该研究各地区入组患者比例更为符合东西方胃/胃食管结合部腺癌流行病学特征,其中纳入了75%的亚洲患者,并且大部分是中国患者。PD-L1高表达的亚洲人群中位OS更是高达19.3个月,2年DoR率接近40%,不管全球全人群还是亚洲PD-L1高表达人群都创下了OS数据的历史新高。RATIONALE-305研究的成功不但为世界范围内的胃癌患者带来希望,更是我们中国患者的福音。

保驾护航
替雷利珠单抗为胃癌患者带来持久缓解

Q2. “长拖尾效应”是免疫治疗的重要特征,患者可以从中持续获得稳定的治疗效果,请您谈一谈该治疗特点对临床决策会产生怎样的影响?

刘云鹏教授:在免疫治疗进入临床之前,晚期癌症的治疗主要手段包括化疗,以及针对驱动基因的小分子靶向治疗。免疫治疗进入临床后,开辟了新的治疗领域,与化疗和靶向治疗不同的是,免疫治疗通过解除机体的免疫抑制,发挥机体的抗肿瘤的免疫作用。一旦机体的抗肿瘤免疫功能被激活后,治疗会得到更为持久的响应。这种现象在其它的肿瘤免疫治疗中也同样存在,免疫治疗有效的患者,在停止免疫治疗后抗肿瘤作用仍然会继续持续很长时间,这就是所谓的“长拖尾效应”。

在RATIONALE-305研究中,我们在替雷利珠单抗联合化疗组的OS曲线上观察到了更为显著的“长拖尾”现象,而这与一线治疗带来的更好缓解和治疗响应密不可分。全人群和PD-L1高表达人群的2年DoR率分别达到30%和40%,这意味着接受替雷利珠单抗联合化疗治疗,一旦缓解持久有效,在全人群中有近1/3的缓解患者,而在PD-L1高表达人群中更是有近40%的缓解患者,在治疗2年后仍然保持着肿瘤退缩状态,进一步延长了一线治疗的获益时长,从而延缓疾病进展,为最终OS的延长奠定坚实基础。这种持久的缓解,从另一个角度来讲,也为患者争取到更长的“二次治疗”时间窗,这期间将会有新的药物进入临床,或者更多的III期研究结果公布,从而为患者的后续治疗提供更多可能。这是免疫治疗完全区别于化疗以及小分子靶向药疗效相对较短的一个重要差异。免疫联合化疗所带来的持久的、稳定的疗效,让我们能够预见患者未来真正有希望获得长生存,而晚期肿瘤的治疗向慢性病治疗过渡的目标也逐步从理想变成现实。在此过程中,患者的生活质量也得到了提升。

迎战“胃”来
替雷利珠单抗助力胃癌治疗策略升级

Q3. 随着免疫治疗的全面布局,胃癌患者获得“长生存”充满希望,未来还有哪些方向值得深入探索,延长缓解,为胃癌患者赢得治疗生机?

刘云鹏教授:首先是如何筛选出更多可以从免疫治疗中获益的患者,目前常见的免疫相关的Biomarker,如PD-L1、MSI和TMB,在筛选优势患者方面提供了重要的参考价值,但任何单一的Biomarker都无法充分的筛选出所有优势人群。未来我们将从不同层面对多个Biomarker进行组合筛选,如蛋白表达的层面,基因的层面以及临床参数的层面等,纳入患者的基因组学、代谢组学、蛋白组学等多种信息,争取能够把更适合免疫治疗的患者全面、精准地筛选出来。

其次,早期胃癌患者的肿瘤负荷小,机体免疫功能好,意味着接受免疫治疗的效果会更加理想,因此可以考虑免疫治疗的前移。目前在肺癌、肾癌、黑色素瘤等,已经有免疫前移的一些探索,并且取得了一定的疗效。在可手术的胃癌患者开展术前新辅助免疫治疗,术前可以达到缩瘤降期的作用。新辅助免疫的病理完全缓解(pCR)率显著高于传统的治疗,病理的高缓解率说明机体的免疫被充分激活,长拖尾效应以及机体对肿瘤细胞的免疫清除的作用,会进一步降低术后的复发风险,从而让更多的早期患者走向临床治愈。

再次是胃癌免疫治疗策略的升级。免疫治疗已经对晚期胃癌的治疗格局产生改变。过去是传统的化疗方案的组合以及化疗与靶向治疗的联合。未来化疗联合免疫,靶向联合免疫,化疗联合抗血管再加上免疫,都会形成一些新的联合方案。除了PD-1/PD-L1抑制剂之外,一些新的免疫治疗不断涌现,如抗LAG-3、TIM-3、TIGIT治疗等,以及基于胃癌免疫微环境的调控靶点DKK1开发的DKN-01抗体等药物,将会为晚期胃癌和整个肿瘤的免疫治疗开辟一个更广阔的领域,让胃癌这样一个严重危害我国人民健康和生命安全的疾病得到彻底的改善。


参考文献

[1]. 2023ESMO Abstract LBA80.
[2]. 2023ASCO GI Abstract 286.

责任编辑:肿瘤资讯-QTT
排版编辑:肿瘤资讯-高惠
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