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张巧花教授：泽布替尼或可为伊布替尼或阿可替尼不耐受的CLL/SLL患者带来临床益处

2023年11月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第20届慢性淋巴细胞白血病国际研讨会（iwCLL）报道了关于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）在病理生物学和治疗等方面的最新进展。华盛顿大学的Mazyar Shadman教授等报道了关于先前接受过治疗、对伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的CLL/SLL患者使用泽布替尼治疗的初步结果。【肿瘤资讯】特邀山西白求恩医院肿瘤中心张巧花教授针对该研究结果进行点评，详情如下。

研究详情

研究背景

在西方国家，CLL/SLL是最常见的一种白血病。随着对疾病的探索，BTK抑制剂逐渐成为治疗CLL/SLL重要且有效的方式¹。然而，BTK抑制剂的使用通常受到其不良耐受性的限制。BTK抑制剂耐受性不良可能是由于对非靶点激酶的过度抑制作用所导致的。

泽布替尼是一种新型、高选择性、强效BTK抑制剂，目前已在美国、欧盟和中国获批用于治疗CLL/SLL^{2、3、4、5}。泽布替尼可最大程度提高BTK占有率并最小化脱靶作用，减少治疗相关的不良事件（AEs）⁶。与伊布替尼和阿可替尼相比，泽布替尼对BTK的选择性更强^6、7。一项正在进行的II期研究(BGB-3111-215; NCT04116437)结果显示，泽布替尼在对其他BTK抑制剂(伊布替尼和/或阿可替尼)不耐受的B细胞恶性肿瘤患者中展现出良好的疗效与耐受性7。此报告呈现了在既往接受过并对伊布替尼和阿可替尼不耐受的CLL/SLL患者中使用泽布替尼治疗的初步的长期结果。

研究方法

这项在美国开展的II期、多中心、单臂试验（BGB-3111-215）中，对无法耐受既往使用的BTK抑制剂的CLL/SLL患者进行了泽布替尼单药治疗（图1）。

若患者在既往接受BTK抑制剂治疗期间发生过≥1次下列情况，则可被纳入该研究:

· ≥2级非血液学毒性持续超过7天；
· 任何持续时间的≥3级非血液学不良反应；
· 任何持续时间的3级中性粒细胞减少伴感染或发热；
· 研究者由于4级血液学不良反应选择停止治疗；
· 任意持续时间的≥1级非血液学不良反应，且≥3次复发（仅适用于阿可替尼）；
· ≥1级非血液学不良反应持续>7天（仅适用于阿可替尼）；
· 由于同时使用阿可替尼而无法使用降酸药物或抗凝药物(例如:质子泵抑制剂、华法林)(仅适用于阿可替尼) 。

患者在先前接受伊布替尼和/或阿可替尼治疗期间出现疾病进展(PD),则不符合入组条件。

主要终点：与伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的AE谱相比，泽布替尼的安全性。

次要终点：研究者评价的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、首次反应时间、最佳总缓解时间,研究者评价的PFS、和健康相关生命质量（HRQOL）。

探索性终点: 既往对伊布替尼和/或阿可替尼有反应的患者的反应改善情况。

图片1.png 图1.BGB-3111-215 研究设计

研究结果

患者人口统计学和临床特征

截至2023年1月3日，该研究共纳入61例CLL/SLL患者，其中包含44例仅仅对伊布替尼不耐受的患者，17例对阿可替尼不耐受的患者，其中9例患者仅对阿可替尼不耐受和7例患者对阿可替尼以及伊布替尼均不耐受。纳入该研究的患者接受至少1剂的泽布替尼治疗（表1）。

表1.患者人口统计学和临床特征

图片2.png

该研究中，队列1的中位随访时间是28.2个月（范围为1.0~36.2个月），队列2的中位随访时间是10.1个月（范围为0.6~27.1个月）（表2）。截至数据截止日，队列1中的29例患者(65.9%)和队列2中的12例患者(70.6%)仍在接受治疗。

表2. 患者分布情况图片3.png

安全性结果

经泽布替尼治疗后，68.4%（65例）的伊布替尼不耐受相关AEs以及71.4%（15例）的阿可替尼不耐受相关AEs未复发(图2)。此外，在本研究中，61.5%（32例）伊布替尼不耐受患者和70.6%（12例）阿可替尼不耐受患者均未出现相关药物不耐受复发的情况。

· 研究中未观察到更高级别的不耐受AEs的复发；
· 在所有复发相关的AEs中,73.3%（22例）的伊布替尼不耐受相关AEs和33.3%（2例）的阿可替尼不耐受相关AEs均以较低级别复发；
· 分别有1例患者因伊布替尼不耐受相关AEs和因阿可替尼不耐受相关AEs而中断治疗；

图片4.png 图2.既往接受伊布替尼/阿可替尼治疗的CLL/SLL患者在接受泽布替尼治疗期间复发情况以及不耐受相关AEs严重程度的变化

· 在接受泽布替尼治疗期间，57例患者（93.4%）至少报告了1起治疗的突发不良事件（TEAE）（表3）；

表3.研究相关TEAE汇总图片5.png

· ≥3级TEAE发生率为50.8%，其中最常见是中性粒细胞减少症(11.5%)、COVID-19(6.6%)和肺炎(6.6%)；
· 1例患者出现导致死亡的治疗相关不良事件(COVID-19肺炎)；
· 最常见的TEAE见表4。

表4.在15%及以上比例的患者中发生的TEAE汇总图片6.png

疗效结果

· 在57例可评价患者中，DCR为94.7%，ORR为71.9%(表5)；
· 12个无进展生存期（PFS）率为88.3%(95% CI, 75.7%~94.6%)）。

表5.研究者评估的治疗反应图片7.png

总结

曾导致CLL/SLL患者停用伊布替尼或阿可替尼的AEs在接受泽布替尼治疗时不太可能复发；即使复发，事件大多为较低级别。95%的患者疾病得到控制，提示不耐受伊布替尼或阿可替尼的CLL/SLL患者从这两种药物切换到泽布替尼可能获得临床获益。这些数据表明,对于不耐受伊布替尼或阿可替尼的CLL/SLL患者，泽布替尼是一种可行的治疗选择。

大咖点评

张巧花

二级教授、主任医师、硕士生导师

山西医学科学院山西白求恩医院肿瘤三科（淋巴瘤科）
省学科带头人，享受国务院特殊津贴
国家科学技术奖励委员会评审专家
中国老年协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国女医师协会血液肿瘤专业副主任委员
中华中医药学会血液病分会常委
中国血液病精准治疗专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
山西省抗癌协会淋巴瘤专业主任委员
山西女医师协会淋巴瘤专业主任委员
《白血病·淋巴瘤》杂志编委
历年获山西省科技进步一、二、三等奖共八项。编写论著四部。2008年获中国女医师协会“五洲女子科技奖” 。擅长淋巴瘤、骨髓瘤及白血病的治疗，在“EBV相关的淋巴增殖性疾病”的治疗方面积累了丰富的经验。

张巧花教授：本研究为正在美国进行的、II期、多中心、单臂试验，其主要是对无法耐受伊布替尼和/或阿可替尼的患者进行泽布替尼单药治疗。研究结果显示，使用泽布替尼治疗可以降低患者因对伊布替尼/阿可替尼不耐受而出现AEs的概率以及相关AEs的严重程度。这可能与泽布替尼对靶点的选择性更高相关。同时，本研究大部分患者的病情在使用泽布替尼治疗后均得到了良好地控制。这也体现出了泽布替尼在经过分子结构的优化后，能够对BTK靶点进行更为完全和持久的抑制。但与此同时，本研究的样本量较小（n=61）可能会影响研究结果的有效性和可靠性。

总的来说，本研究结果显示泽布替尼可能会为伊布替尼/阿可替尼不耐受的CLL/SLL患者带来临床获益。未来仍需开展更大样本量、多中心、长期随访研究来进一步探索泽布替尼对伊布替尼/阿可替尼不耐受的CLL/SLL患者的影响。

参考文献

1. Zelenetz AD, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(3):326-362.
2. Hallek M, Al-Sawaf O. Am J Hematol. 2021;96(12):1679-1705.
3. Brukinsa (zanubrutinib). Package insert. BeiGene USA; 2021.
4. Brukinsa (zanubrutinib). Summary of product characteristics. BeiGene Ireland Ltd; 2021.
5. BeiGene. BeiGene receives new approvals for BRUKINSA® (zanubrutinib) in China; 2023.
Accessed May 22, 2023. https://ir.beigene.com/news/beigene-receives-new-approvalsfor-brukinsa-zanubrutinib-in-china/7e5cd979-7835-4263-8dde-f426c721fb3e/.
6. Guo Y, et al. J Med Chem. 2019;62(17):7923-7940.
7. Shadman M, et al. Lancet Haematol. 2023;10(1):e35-e45.

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

2023年11月18日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

慢性淋巴细胞白血病国际研讨会