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MET 14号外显子跳跃突变肺癌患者的生存结局和预后因素

2023年12月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

MET 14号外显子跳跃突变(MET 14跳突)是肺癌发生重要的致癌驱动因素。然而，由于MET 14跳突发生率较低，患者样本量较小，此类患者的生存结局及预后因素有待进一步研究。本文介绍了我国台湾一家医疗中心的MET 14跳突肺癌患者数据，分析了此类患者的生存结局及预后因素，发现培美曲塞化疗、c-MET免疫组化(IHC)、初始脑转移和肺局部放疗等因素与MET 14跳突肺癌患者预后相关。

背景

肺癌驱动基因突变是肺癌发生的重要因素，可启动肿瘤发生并增强肿瘤侵袭能力，部分突变还可成为特定小分子抑制剂或单抗的靶点。MET基因的编码蛋白c-MET是一种酪氨酸激酶跨膜受体，其异常激活可促进肿瘤生长。MET 14跳突是MET最常见的基因改变之一，是肺癌的重要致癌因素。MET 14跳突可导致MET蛋白膜旁区域的丢失，该区域本身具有防止MET过度活化的作用。在MET 14跳突的情况下，E3泛素连接酶c-CBL不能与MET蛋白相结合，减少了受体降解，并导致MET介导的信号通路过度活化，从而推动肿瘤发生。

在肺癌患者中，腺癌(ADC)、鳞癌和肉瘤样癌(PSC) MET 14跳突发生率分别为2%~4%、1%~2%和7%~31%。尽管MET酪氨酸受体激酶抑制剂(TKI)可改善携带MET 14跳突晚期NSCLC患者预后，但高达30%-40%的患者对MET-TKI治疗无反应，且这些患者的预后因素尚不明确。本研究旨在分析携带MET 14跳突肺癌患者的生存结局和预后因素。

研究结果

在1374例未检测到EGFR和ALK突变的肺癌患者中，69例患者检测到MET 14跳突，包括53例ADC患者和16例非ADC患者。将1135所有驱动基因(MET、EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF V600E、ROS-1或RET)均阴性的患者归入到非MET 14跳突组。在69例MET 14跳突肺癌患者中，初诊时的中位年龄为74.2岁，44例患者为男性(64%)，超过一半的患者从不吸烟(41/69；59%)。大多数患者(48/69，69%)的ECOG PS评分(0~1)良好，15例(22%)患者PS评分为2，6例PS评分较差(3和4)。绝大多数患者肿瘤分期为IV期(49/69，71%)。与非MET 14跳突组相比，携带MET 14跳突的肺癌患者倾向于老年人(≥70岁，p=0.009)、从不吸烟(p=0.020)、ECOG PS较差(p=0.026)，非ADC病理亚型(p<0.001；表1)。MET 14跳突频率在PSCs中最高(9/37，24.3%)，其次是ADC(53/803，6.6%)、多形性癌(1/19，5%)、鳞癌(4/107，3.7%)、和小细胞肺癌(1/159，0.6%)。

表1. 入组患者的基线特征与比较

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研究者进一步关注了初诊时即为IV期ADC的患者，其中包括36例携带MET 14跳突的患者和524例驱动基因阴性的患者。探索了各种因素对OS的预后作用，包括年龄、性别、吸烟状况、c-MET IHC病理特征、ECOG PS、远处转移部位的存在与否和数量、是否接受抗肿瘤治疗。结果发现，人口统计学因素，如年龄(<70岁对≥为70岁)、性别和吸烟状况，与中位总生存期(mOS)之间没有显著相关性。在可获得c-Met IHC信息的33例患者中，c-met IHC染色呈强阳性(3+)的患者的mOS比弱或中等(1+/2+)c-met IHC染色的患者短(5.7 vs 24.8个月，p=0.013；图2B)。c-MET免疫组化分布模式也有类似的发现，肿瘤样本呈弥漫阳性的患者的mOS比局灶阳性患者短(3.8 vs 27.6个月，p=0.036；图2D)。在单因素回归分析中，初诊时存在多个转移灶(≥2)、脑转移、未接受抗肿瘤治疗与较短的mOS相关，而恶性胸腔积液与生存结局无关。多因素分析显示，c-MET IHC染色评分为3+(危险比：2.05，95%CI：1.23-3.43；p=0.006)、初诊时存在脑转移(HR：3.86，95%CI：1.5-9.82；p=0.005)、仅接受支持治疗而不进行抗肿瘤治疗(HR：11.78，95%CI：3.4-40.86；p<0.001)与OS预后不良相关（表2）。

图片2.png 图1. c-MET染色强度及模式与OS的相关性

表2. 携带MET 14跳突的IV期肺腺癌患者OS回归分析图片3.png

研究者接下来探索了患者基线特征和治疗方式对接受过抗肿瘤治疗且携带MET 14跳突29例ADC患者OS的影响，所有患者的ECOG PS评分均为0~2分。在调整了临床病理因素后，回归分析（表3）提示接受培美曲塞治疗的患者(HR：0.2；95%CI：0.07-0.56；p=0.003)和接受肺部放疗的患者(HR：0.26；95%CI：0.09-0.81；p=0.020)OS显著延长。与所有携带MET 14跳突的IV期ADC患者的研究结果相似，初诊时脑转移(HR：5.24，95%CI：1.65-16.60；p= 0.005)、强c-MET IHC染色(HR：2.0 6，95%CI：1.17~3.6 2；p=0.012)与预后不良有关。

表3. 接受过抗肿瘤治疗且携带MET 14跳突的IV期肺腺癌患者OS回归分析图片4.png 图片5.png

结论

在肺癌中，携带MET 14跳突的患者与驱动基因阴性患者生存结局相近。PSC患者中MET 14跳突频率较高。在肺ADC中，以培美曲塞为基础的化疗（无论是否使用MET-TKI）、c-MET 强IHC染色、初诊时存在脑转移和肺放疗是OS的独立预后因素。

参考文献

Gow CH, Hsieh MS, Chen YL, Liu YN, Wu SG, Shih JY. Survival outcomes and prognostic factors of lung cancer patients with the MET exon 14 skipping mutation: A single-center real-world study. Front Oncol. 2023;13:1113696. Published 2023 Mar 9. doi:10.3389/fonc.2023.1113696。

CN-123900
有效期至：2024-10-27

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-olivia

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