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文献速递：生长抑素类似物（SSAs）在神经内分泌肿瘤中的耐药机制、治疗进展（上）

2023年12月19日

神经内分泌肿瘤对生长抑素类似物的耐药性

Resistance of neuroendocrine tumours to somatostatin analogs
Anna Angelousi, et al, Expert Review of Endocrinology & Metabolism, 18:1, 33-52

第一代合成生长抑素类似物（SSAs）奥曲肽和兰瑞肽是治疗生长激素分泌型垂体腺瘤和功能性、进行性和非功能性胃肠胰腺瘤（GEP-NETs）的基石。 SSAs通过与生长抑素受体（SSTRs）结合发挥其作用机制；然而，由于耐药性的存在，它们的治疗效果经常被削弱。耐药性的机制是复杂的，与额外的表观遗传和遗传机制的存在相关。

本研究目的是分析SSA治疗耐药性的分子、遗传和表观遗传机制。此外还总结了最近关于第一代SSA和第二代SSA帕西洛肽的常规和非常规给药方式耐药发展的临床资料。探索使用更高剂量或更频繁的SSAs给药模式和/或联合治疗来抵消对SSAs的耐药性的机制。

本文综述并讨论了NETs对SSAs的耐药机制。通过PubMed和Cochrane电子数据库对医学文献进行了回顾，以确定在过去5年发表的评估NETs患者对SSAs耐药性的文章，同时也考虑有临床耐药性改变的实践研究。本文主要针对生长激素（GH）分泌垂体腺瘤和GEP-NETs进行研究。

重要结果：

1.定义SSAs耐药

对于GEP-NET患者，在一些研究中，SSAs在控制类癌综合征症状方面的临床耐药被定义为无法将每日排便次数减少到4次以下，或每日平均排便次数减少20%以下，潮红发作总次数分别比基线减少30%以下。生化耐药性是基于嗜铬粒素A(CGA)和5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)值，当比基线值下降不到30%时考虑为耐药。GH-分泌垂体腺瘤对SSAS的耐药性应包括“生化耐药性”和“肿瘤耐药性”。生化耐药性是正常激素水平的缺乏（口服葡萄糖耐量试验(OGTT)后，GH最低值大于1.0克/升与持续的基础GH过多相关）和调整年龄和性别后，IGF-1水平高于正常范围。此外，肿瘤体积的增加或与基线体积相比肿瘤缩小小于20%也被视为肿瘤对SSAs给药产生耐药性的标志。

2. 其他结果：

1) 大约25%的GH分泌垂体腺瘤患者会被认为对SSAs有耐药性。GEP-NETs耐药性在20%左右，特别是在未能获得常规剂量SSAs的充分控制的类癌综合征患者中。

2) GH分泌垂体腺瘤和GEP-NETs之间的一个显著差异是，SSAs的抗增殖作用在大多数GH分泌垂体腺瘤中随着时间的推移而保持，而大多数GEP-NETs在治疗后几年内发展为疾病进展。

3) SSAs耐药的主要机制包括对SSAs具有高亲和力的SSTRs的缺乏或数量降低，或SSTRs在这些肿瘤中的异质性表达。其他潜在的机制包括编码SSTRs的基因突变导致功能受体的缺失，以及通过与信号级联的解偶联使SSTRs脱敏。然而，并不是所有的耐药情况都可以通过这些机制来解释；表观遗传学、miRNAs表达和其他分子机制主要在体外/体内研究证明了“耐药性”现象的复杂性。

图2 生长抑素类似物耐药机制
A：高亲和力的SSAs与表达相关SSTR亚型的神经内分泌细胞结合的预期效果； B：SSTR表达下调（脱敏）； C：低亲和力的SSTR亚型的表达； D：抗SSAs抗体的产生； E：SSTR编码基因的突变导致突变受体对SSAs的亲和力低或不能触发下游级联通路； F：SSTRs表达中断； G：酪氨酸激酶受体的过度表达或活性增加，绕过其他功能的SSTR下游级联； H：由关键蛋白复合物突变引发的细胞内通路过度活跃； I：用特定SSA治疗后不表达靶向SSTR亚型的肿瘤细胞的克隆扩增

4) 针对GEP-NET上存在的替代SSTR已被提出作为克服对现有SSAs的耐药的潜在机制；奥曲肽和兰瑞肽对SSTR2有较高的亲和力，对SSTR5有中等的亲和力，而帕西瑞肽对SSTR1-3和5有较高的亲和力。对于第一代SSAs耐药的GH分泌垂体腺瘤患者，根据特定的临床组织病理学参数，增加剂量或选择对第二代SSA帕西瑞肽有反应的患者。第一代或第二代SSAs或它们的组合提供了至少延长疾病稳定性和最小毒性的非常规治疗方案。除了这些替代方案，再手术，放射性核素治疗，或针对GEP-NETs的分子靶向治疗和GH-分泌垂体腺瘤的培维索孟药物治疗也应该在肿瘤缩小时被考虑。

5) 每个患者可能都有一个与SSAs耐药性相关的特殊分子特征，因此需要进一步的研究来开发基于肿瘤和患者特征的针对NETS患者的个体化靶向治疗方法。

审批码MLT0006566-24595，有效期至2024-07-10，资料过期，视同作废

责任编辑：Cynthia
排版编辑：Lillian