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【研究者专访】朱军教授：CR率51.9%！Glofitamab彰显破局实力，在中国多线经治DLBCL中展现持久疗效

2023年11月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型，约40%的患者在一线治疗后仍会出现复发或难治（R/R）。目前，R/R DLBCL 的标准治疗方案为化疗和自体干细胞移植 (ASCT)，但对于不适合 ASCT或ASCT 后复发的患者，预后较差。Glofitamab是一款有着2：1独特结构、靶向CD20×CD3、IgG1样全人源化双特异性抗体，已在I/II期NP30179关键性研究中证明了其治疗R/R DLBCL 的有效性和安全性^[1]。近日，Haematologica报告了一项多中心、开放标签、I期研究，该研究在既往接受过≥2线治疗（包括≥1种含抗 CD20 抗体的治疗方案和≥1种含蒽环类药物的治疗方案）的中国R/R DLBCL 患者中评估了Glofitamab的药代动力学 (PK)、疗效和安全性^[2]。【肿瘤资讯】整理相关内容，并特邀该研究的Leading PI—北京大学肿瘤医院朱军教授立足临床需求，结合研究数据及前沿进展，进一步探讨了DLBCL疾病领域的治疗优化思路。

朱军

北京大学肿瘤医院党委书记
大内科主任，淋巴瘤科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会常务理事
北京市希思科临床肿瘤研究基金会副理事长
CSCO淋巴瘤专家委员会主任委员
北京抗癌协会副理事长
北京癌症康复会会长
中华医学会肿瘤分会常务委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员血液肿瘤组组长

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目前国内针对R/R DLBCL的治疗手段以及治疗现状有哪些？

朱军教授

DLBCL是最常见的淋巴瘤类型，在中国的淋巴瘤患者当中占比35%～45%。尽管一线R-CHOP免疫化疗方案可以治愈约60%的患者，但仍有40%的患者原发难治或复发进展。对于R/R DLBCL患者来说，目前标准治疗方案是通过积极有效的化疗使部分患者疾病得到控制后进行造血干细胞移植。然而，在临床实践中，使用较强或者联合新药的挽救性化疗的总体有效率不足60%，加之年龄、身体状态等各种因素限制，缓解的患者中不足一半符合移植条件，这一数据低于国外。因此，如何通过有效的二线治疗来提高DLBCL患者的治愈率是中国乃至全球重点关注和解决的问题。

以Glofitamab为代表的CD20/CD3双抗不断突破DLBCL治疗瓶颈，请谈谈Glofitamab有哪些独特的作用机制？

朱军教授

Glofitamab是一款2:1结构的IgG1样全人源化双特异性抗体，具有两个CD20结合域和一个CD3结合域。2：1独特的结构一方面增加了CD20阳性表达的淋巴瘤细胞的靶向性，同时通过重定向CD3效应T细胞分布到肿瘤细胞表面或周围发挥抗肿瘤作用。相比于1:1结构的双特异性抗体，Glofitamab在体外实验以及临床研究中均展现出高效的肿瘤细胞杀伤活性，作用持续时间较长，毒副作用无明显增加。

Haematologica近日刊登了Glofitamab单药治疗中国R/R DLBCL的多中心研究数据，请分享关键的疗效和安全性结果？

朱军教授

此项开放标签、多中心、I期临床试验由北京大学肿瘤医院牵头，旨在评估Glofitamab在中国R/R DLBCL患者中的安全性和初步疗效。

基线特征：入组的30例患者中位年龄为57.5岁，大多数为晚期（Ann Arbor III–IV期：90.0%）。中位既往治疗线数为2，43.3%的患者既往接受过≥3线治疗。2/3的患者为一线治疗难治，90.0%的患者对末线治疗难治，20.0%的患者接受过CAR-T细胞治疗（13.3%为CAR-T细胞治疗难治）。

总体疗效情况：中位随访15个月，IRC评估的完全缓解（CR）率和总缓解率（ORR）分别为51.9%（14/27）和66.7%(18/27)。中位至CR时间为43天，中位缓解持续（DOR）时间为14.4个月，中位CR持续时间未达到。数据截止时，完全缓解患者中57.1%（8/14）和客观缓解患者中50.0%（9/18）仍在持续缓解。

亚组分析结果：在大多数患者中观察到了Glofitamab的抗肿瘤活性，且在不同DLBCL亚型和既往接受/未接受CAR-T细胞治疗的患者中，Glofitamab疗效相似。既往CAR-T细胞治疗难治患者中IRC评估的CR率和ORR均为50.0%（2/4例患者），既往CAR-T细胞治疗后复发患者中为100.0%（2/2例患者）。

无进展生存（PFS）和总生存（OS）：IRC评估的中位PFS为8.6个月，12个月和15个月PFS率分别为41.5%和36.3%。中位OS未达到，估计的15个月OS率为61.3%。

安全性：最常见的不良事件（AE）为细胞因子释放综合症（CRS；63.3%)、贫血(56.7%)和白细胞计数降低(53.3%)。最常见的3/4级AE（总体76.7%）为中性粒细胞减少(30.0%)。≥3级CRS发生率为3.3%，未报告可能符合免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的神经系统AE。

总体而言，Glofitamab治疗中国多线经治DLBCL患者安全有效，且缓解持续时间长，达到了临床预期的效果。

Glofitamab单药治疗多线经治DLBCL患者表现出令人印象深刻的疗效。未来如何进一步拓宽Glofitamab的应用场景以造福更多患者？

朱军教授

目前而言，整个淋巴瘤领域新药涌现，包括抗体偶联（ADC）药物、双抗、三抗、四抗等，这些新药的出现必然会促进淋巴瘤诊治水平的提高。然而，我认为凭借单独的一种药物并不能解决所有问题，未来的治疗方向仍落脚于联合用药，并且关键在于回答如何联合、与哪些药物联合等问题。我们通过国际上目前正在进行的临床试验也得到了一些启示。

今年6月份召开的ICML大会公布了一项评估Glofitamab联合维泊妥珠单抗治疗复发/难治性LBCL的疗效及安全性的早期临床研究。根据组织学亚型进行亚组分析显示，DLBCL患者的ORR和CR率分别为86%和61%。另外，目前正在进行一项随机、开放、多中心的III期临床试验，旨在评价Glofit-GemOx对比R-GemOx治疗2L+ DLBCL患者的有效性和安全性。此外，Glofifamab联合Pola-R-CHP/R-CHOP方案在一线DLBCL治疗中也正在积极探索中。

除上述研究的联合探索之外，Glofitamab还可以与新的免疫治疗、靶向治疗等药物联合使用，有望进一步提高治疗效果，并且可能成为未来治疗DLBCL的重要策略之一。

综合现有的临床研究结果，Glofitamab可向DLBCL二线治疗甚至一线治疗推移。当然，这个过程需要积累更多的临床研究数据，并总结中国患者实际用药的情况；还需要考虑经济等因素来选择联合用药的方式。

相较于现有治疗，Glofitamab在DLBCL的治疗中有哪些优势？国内开展的此项研究的结果对改变中国临床实践有哪些启示和意义？

朱军教授

该研究目前是Glofitamab在中国上市前进行的临床试验，也是目前首次发表的Glofitamab治疗中国患者的研究。如果Glofitamab能够在中国成功获批上市，我们将进一步尝试Glofitamab与其他药物联合应用，结合中国的实际情况来积累更多淋巴瘤患者的数据。我相信Glofitamab的问世以及中国医生的实践经验将带来更多的临床经验和见解。通过积累更多的多中心数据，我们能够对当前的治疗指南和规范提出一些建议和调整意见。

关于如何开展科研工作和成果发表，请您分享宝贵经验？

朱军教授

未来，我们还将与全国同行一起参与设计更多的临床研究，包括对这项研究数据的持续追踪和随访，并提出治疗的改进建议。总之，新药的问世定能进一步改善中国淋巴瘤患者的治疗现状。我们将结合中国的实际情况，制定适合中国患者、体现中国智慧的用药方案；同时也期待在全国同行的共同努力下，新药时代的大环境下，应用新药为中国患者提供新的治疗选择，为中国患者点燃更多生命的希望。

参考文献

1. Dickinson MJ, et al. N Engl J Med. 2022 ;387(24):2220-2231.
2. Song YQ, et al. Glofitamab monotherapy induces high complete response rates and manageable safety in Chinese patients with heavily pretreated relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma.Haematologica. 2023 Oct 19. doi: 10.3324/haematol.2023.283802.

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-tong