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大中华区BTKi最新共识意见，新一代BTKi泽布替尼作为DLBCL治疗方案之一

2023年11月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），每年发病率为7/10万人，经过R-CHOP一线标准治疗之后，大约有一半患者会出现复发或难治（R/R），从而进入R/R DLBCL治疗阶段。靶向治疗药物布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）彻底改变了各类B细胞恶性肿瘤患者的治疗模式与预后，目前已有多项研究证实，BTKi联合免疫治疗等方案可以提升DLBCL治疗疗效。2023年10月16日，Experimental Hematology and Oncology杂志在线发布了一项中国专家共识“Chinese expert consensus on Bruton tyrosine kinase inhibit or s in the treatment of B-cell malignancies”（以下简称“新共识”）。【肿瘤资讯】特邀新共识作者上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授深入解读新共识，以期更好的指导临床使用BTKi治疗DLBCL。

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全球证据汇总，新共识支持BTKi作为DLBCL治疗方案之一

新共识指出，BTKi通过抑制BTK激酶的磷酸化，阻断BCR信号通路进而抑制其生物学反应，是B细胞淋巴瘤明确靶向药物。依据最新的循证医学证据，新共识为包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、DLBCL、中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、边缘区淋巴瘤（MZL）和滤泡性淋巴瘤（FL）在内的广大B细胞性恶性肿瘤患者提供了BTKi相关的治疗推荐。同时，新共识根据专家的讨论和投票，给出明确的推荐级别，兼具准确性和科学性。

根据基因分型，DLBCL可分为生发中心B细胞（GCB）型、活化B细胞（ABC）型以及non-GCB型和未分类型。DLBCL的分子分型有助于DLBCL的个体化治疗。目前，对于初诊DLBCL患者，尚无标准的基于BTKi的治疗方案。除BTKi单药治疗外，BTKi联合R-CHOP方案也有应用。PHOENIX研究结果显示，因联合治疗未改善无事件生存期（EFS），在未经治疗的ABC DLBCL患者中，伊布替尼联合R-CHOP方案未达到研究的主要终点。两组患者的无进展生存期（PFS）（70.8%vs.68.1%）、总生存期（OS）（82.8%vs.81.4%）、CR（67.3%vs.68.0%）率差异均无统计学意义（p > 0.05）。阿可替尼联合R-CHOP治疗年龄≤65岁的初治（TN）的non-GCB患者中的ESCALADE研究，目前正在进行中。该研究的结果将会为未来BTKi联合R-CHOP方案在≤65岁未经治疗的non-GCB型DLBCL患者的有益作用提供证据。

值得关注的是，多项研究表明，BTKi可以有效治疗R/R DLBCL患者。最新的CSCO指南也增加了用于治疗R/R DLBCL患者的新一代BTKi泽布替尼。研究证据见表1。

表1 BTKi治疗DLBCL患者的证据图片1.png

新共识最新推荐，BTKi为R/R DLBCL患者带来新希望

Non-GCB/ABC DLBCL

在non-GCB型DLBCL中，BCR和NF-κB信号的组成性激活与淋巴瘤发生和癌细胞生存相关，这可能解释了BTKi治疗与non-GCB型DLBCL患者疗效的关系。

BGB-3111-207研究显示了泽布替尼对R/R DLBCL患者的疗效。此外，non-GCB患者的客观缓解率（ORR）优于GCB型DLBCL患者（36%vs.25%）。即使在不适合接受造血干细胞移植（ASCT）的R/R DLBCL患者中，泽布替尼联合来那度胺也显示出显著疗效。在R/R DLBCL患者中进行的一项I/II期临床试验表明，ABC DLBCL患者的生存结局优于GCB DLBCL患者（ORR：37%vs.5%），支持在ABC DLBCL患者中使用基于伊布替尼的治疗。阿可替尼单药治疗在non-GCB型R/R DLBCL患者中也显示出疗效（ORR：24%）。

伴有BCL2/MYC表达，CD79B/MYD88突变

目前已有证据提示双表达DLBCL患者具有侵袭性临床病程和不良结局。在PHOENIX试验一项后续亚组分析中，观察到在MYC/BCL2高表达的患者中，与单独使用R-CHOP相比，伊布替尼联合R-CHOP有改善EFS和PFS的数值上的趋势。泽布替尼在MYC/BCL2共表达的R/R DLBCL患者中也显示出有益作用。与非MYC和BCL2双表达的DLBCL患者相比，MYC和BCL2双表达的DLBCL患者具有较高的ORR（61%vs.29%）、较长的PFS（5.4个月vs.3.6个月）和OS（10个月vs.7个月）。目前，在BCL2和MYC共表达的DLBCL患者中，一项评估泽布替尼联合R-CHOP疗效的2期研究正在进行中，这可能为加用泽布替尼治疗TN患者的疗效提供证据。

MYD88/CD79B（MCD）突变是发生在免疫特权部位的ABC亚型DLBCL最常见的相关突变，在年轻的MCD亚型DLBCL患者中观察到R-CHOP化疗加用伊布替尼的生存获益。接受伊布替尼联合R-CHOP治疗的患者3年EFS和OS为100%，而R-CHOP单药治疗的患者3年EFS和OS分别为48%和69.6%。泽布替尼在有CD79B突变的non-GCB型DLBCL患者中也显示出疗效，其中有CD79B突变的患者的ORR显著高于无CD79B突变的患者（60%vs.26.9%；P=0.005）。

高龄及unfit /体弱的患者

DLBCL的发病率随着年龄的增长而增加，老年患者存在多种合并症，同时标准的免疫化疗不耐受相关的缓解失败机会高，因此，老年DLBCL患者的治疗是一个临床挑战。

伊布替尼、利妥昔单抗和来那度胺在≥75岁TN不适合标准化疗或虚弱的DLBCL患者中的完全缓解（CR）、ORR、2年PFS和2年OS分别为56.7%、66.7%、53.3%和66.7%，提示伊布替尼联合利妥昔单抗和来那度胺作为老年DLBCL患者一线治疗的临床疗效和安全性。一项正在进行的III期研究比较了泽布替尼联合利妥昔单抗和来那度胺与R-mini-CHOP的疗效，将为泽布替尼对TN、不适合标准化疗或虚弱的老年DLBCL患者的疗效提供证据。

共识建议

· 推荐BTKi作为non-GCB型DLBCL患者的可选治疗方案（共识等级：2B级；同意度：67%，12/18）和具有特定亚型（BCL2/MYC表达、MCD突变等）的DLBCL患者可选治疗方案（共识等级：2A级；同意度：94%，17/18）。

· 对于反应差或不适合标准化疗（即R-CHOP）的患者（老年或虚弱），可推荐低强度化疗的BTKi（即R-mini-CHOP）或无化疗方案（BTKi加利妥昔单抗和/或来那度胺）（共识等级：2B级；同意度：83%，15/18）。

大咖点评

赵维莅

主任医师、教授、博士生导师

国家杰出青年科学基金获得者
教育部长江学者特聘教授
科技部万人计划领军人才
百千万人才工程国家级人选
上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长
上海市重中之重临床医学中心主任
上海血液学研究所常务副所长
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任
中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长
中国病理生理学会理事
中国实验血液学会秘书长、常委
中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席
致力于淋巴细胞恶性疾病的临床和基础研究，以通讯/第一作者在《CANCER CELL》、《NATURE GENETICS》、《BLOOD》、《MOLECULAR CANCER》、《SIGNAL TRANSDUCT TARGET THER》、《J HEMATOL ONCOL》、《LANCET HAEMATOL》、《CLIN CANCER RES》等国际权威杂志发表文章100余篇，总影响因子超过1200分。相关成果获国家科技进步二等奖，教育部自然科学一等奖、科技进步一等奖、华夏医学科技奖一等奖和上海市自然科学牡丹奖（第一完成人）。获国家发明专利6项，主持国家科技部重点研发计划、863 重大项目、国家自然科学基金重点项目多项。先后荣获 “全国卫生系统先进工作者”、“全国三八红旗手”、中国青年女科学家奖、EBMT青年领袖奖、谈家桢生命科学奖、上海市科技精英等多项荣誉

赵维莅教授：免疫化疗时代，R/R DLBCL治疗进入瓶颈，期待新的突破。作为BCR信号通路中重要的信号分子，BTK在B细胞肿瘤的发生发展中起着重要的作用。靶向抑制BTK已在B细胞肿瘤的临床应用中取得了显著疗效。新共识将BTKi推荐为non-GCB型DLBCL和具有特定亚型如BCL2/MYC表达和MCD突变等DLBCL患者的可选治疗方案。面对高龄或身体虚弱不适合接受标准化疗的患者，凭借其临床疗效和安全性，联合使用BTKi、利妥昔单抗和来那度胺方案将成为新的治疗选择。结合最新的临床数据和研究证据，BTKi将给DLBCL患者带来了新的希望，有效扩展了治疗领域和改善患者预后。

参考文献

Song Y, Wu SJ, Shen Z, et al. Chinese expert consensus on Bruton tyrosine kinase inhibitors in the treatment of B-cell malignancies. Exp Hematol Oncol. 2023;12(1):92. Published 2023 Oct 16. doi:10.1186/s40164-023-00448-5

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli