首页 > 文章详情

李逸群医生：从PHERGain研究出发，探讨HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的降阶梯进展

2023年11月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着抗HER2靶向治疗药物的发展，越来越多的抗HER2药物用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，其有效提高了病理完全缓解（pCR）率，改善了无疾病生存期（DFS）和/或总生存期（OS），展现出了良好的临床应用场景。其中，以曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）联合化疗为代表的治疗方案是HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的优选方案。然而随着抗肿瘤治疗进入个体化、精准化的治疗时代，同时基于化疗的毒副反应和靶向治疗的良好效果，HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的降阶梯探索逐步增多，以期望提高患者的耐受性，改善患者的生活质量。为此，【肿瘤资讯】特别邀请了中国医学科学院肿瘤医院李逸群医生，为我们分享PHERGain研究的数据结果，以及关于HER2阳性早期乳腺癌降阶梯治疗的真知灼见。

1. 新辅助治疗作为乳腺癌治疗的重要组成部分，仍处于不断发展的阶段。目前，临床实践中HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的目的和常规推荐方案是什么？

李逸群医生：新辅助治疗已成为当前乳腺癌综合治疗中非常重要的组成部分。新辅助治疗的主要治疗目的是为了降期手术、降期保乳、降期保腋窝和体内药敏研究等。目前，临床实践中推荐所有患者需要在明确病理学诊断及免疫组织化疗（IHC）亚型划分后制定治疗策略。其中，期望通过新辅助治疗后降期手术、降期保乳和降期保腋窝等有局部治疗需求的患者是新辅助治疗的必选人群，而期望通过新辅助治疗了解肿瘤对于相应治疗的反应性，并且根据全疗程新辅助治疗后是否达到pCR制定后续辅助治疗策略的患者是新辅助治疗的优选人群，因此推荐对于有一定肿瘤负荷（T2或N1期及以上）的三阴性或HER2阳性乳腺癌患者进行新辅助治疗^[1]。

在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中，NeoSphere研究结果^[2,3]显示，与曲妥珠单抗+多西他赛相比，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（THP）能显著提高患者的bpCR率（45.8% vs 29%，P=0.0141），并且THP新辅助治疗方案同样能提高患者的5年无侵袭性疾病生存（iDFS）率（86% vs 81%，HR=0.69）,双靶新辅助治疗方案相比单靶新辅助治疗方案能够使患者显著获益；KRISTINE 研究^[4]证实了TCbHP方案在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的有效性和安全性；TRYPHAENA研究结果^[5]则显示，TCbHP的非蒽环方案与FEC-THP的蒽环/紫杉方案的pCR相似，但中性粒细胞减少等毒副作用明显更低，去蒽环方案可行；TRAIN-2研究^[6]则提示，TCbHP的非蒽环方案与FEC-THP的蒽环/紫杉方案中蒽环药物的有无对患者的生存无显著影响。因此，目前国内外指南推荐TCbHP治疗方案作为HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的首选，而对于无法耐受含铂方案的患者，可考虑6个周期足疗程的THP新辅助治疗方案。

2.HER2阳性早期乳腺癌中，如何在TCbHP/THP的双靶方案基础上，进一步优化治疗策略是临床探讨的热点。其中，PHERGain研究为我们提供了免除化疗的HP双靶新辅助治疗方案的有效性和安全性。能否分享一下相关最新研究结果？

李逸群医生：PHERGain研究是一项HP双靶联合或不联合化疗治疗HER2阳性早期乳腺癌的II期临床试验，其试图探索豁免化疗的新辅助治疗方案。研究纳入了I-IIIA期HER2阳性早期乳腺癌患者，按照1:4随机分至A组（接受TCbHP方案，n=71）和B两组（仅接受HP双靶±内分泌治疗方案，n=285），2个疗程后通过18F-FDG PET/CT评估HER2阳性早期乳腺癌患者对HP新辅助治疗方案的早期pCR应答情况，并根据结果调整策略进行降阶梯治疗。其中，A组患者均完成6周期治疗，而B组患者中18F-FDG-PET显示缓解的患者继续治疗6周期，18F-FDG-PET显示无缓解的患者引入化疗方案，主要研究终点是B组的乳腺癌和腋下淋巴结病理完全缓解（ypT0/ypN0）的比例，次要终点是B组的3年iDFS。

图片1.png

图1. PHERGain研究设计

2021年公布的研究结果^[7]显示，中位随访5.7个月后，B组中80%的患者18F-FDG-PET显示缓解，其中86例（37.9%，95%CI 31.6~44.5，P < 0.0001）实现pCR。安全性方面，最常见3~4级血液不良事件包括贫血（A组和B组： 9% vs 1%）、中性粒细胞减少（24% vs 4%）和发热性中性粒细胞减少（21% vs 4%），严重不良事件（SAE）发生率A组高于B组（29% vs 5%）。

2023年ASCO大会公布的最新结果^[8]显示，意向治疗（ITT）人群中，A组和B组分别有63例（89.0%）和267例（93.7%）患者进行手术。在B组中，ITT人群的3年iDFS率为95.4%，达到第二个主要研究终点（P<0.001）。中位随访43.3个月，共报告了12例iDFS事件，包括8例远处复发（3.0%）、3例局部区域同侧复发（1.1%）和1例非相关死亡事件（0.4%）。B组PET应答且未接受化疗的pCR患者中（n=86），仅有1例患者出现同侧局部复发，该亚组3年iDFS率可达98.8%。安全性方面，A组3级以上的治疗相关AE和SAE发生率均高于B组（≥3级治疗相关AE，61.8% vs 32.9%，P<0.001；SAE：27.9% vs 13.8%，P=0.01）。

图片2.png

图2. 次要终点—B组的3年iDFS率

该研究表明，在HER2阳性早期乳腺癌中，基于PET的pCR校正策略与3年iDFS率相关，研究结果与既往HP双靶联合化疗的多项新辅助治疗研究结果相似。该策略确定了约1/3的HER2阳性早期乳腺癌患者可以接受免化疗的抗HER2治疗方案，并显著降低毒性。

3. 基于PHERGain研究最新的3年IDFS数据，其为HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的降阶梯方案，提供了怎样的启示和临床意义？

李逸群医生：早期乳腺癌患者治疗方案的制定有赖于对乳腺癌复发风险的评估。随着分子生物学的发展，发现了越来越多的HER2、Ki-67等与乳腺癌预后相关的生物标志物，其使得乳腺癌复发风险分层和化疗方案使用的更加精细化。在Luminal型乳腺癌中，目前已经将多基因检测产品用于指导是否豁免化疗，从而对某些患者亚群进行降阶梯治疗，以实现个体化、精准化、毒副作用更少的治疗。

PHERGain研究是第一个在HER2阳性早期乳腺癌患者中，采用影像学手段18F-FDG-PET的应答情况进行新辅助化疗降阶梯设计的研究。通过该筛选方法，37.9%接受单纯HP双靶治疗的乳腺癌患者可达到pCR，进而避免化疗。其设计巧妙，具有独特性。从预后角度来说，WSG-ADAPT HR-/HER2+研究^[9]已经初步看到了免化疗方案的pCR获益转换为生存获益——4周期单纯HP方案pCR患者5年iDFS率高达98%；此次ASCO大会更新了PHERGain研究的3年iDFS率，无化疗pCR亚组同样高达98.8%，进一步证实了去化疗方案的长期生存获益。因此，PHERGain研究的3年iDFS结果是令人惊喜的。

然而，值得注意的是，在PHERGain研究的抗HER2双靶治疗组中，最后还是有2/3的患者接受了术后化疗，因此筛选合适的HER2阳性患者是豁免化疗的重要前提。既往多项研究也从不同层面进行了抗HER2新辅助治疗pCR预测生物标志物的探索，如CALGB 40601和PAMELA研究的联合分析^[10]中发现，从免疫特征角度，约60%的免疫基因表达与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）显著相关，10个免疫标记（其中大部分与B细胞相关）在pCR预测方面优于TILs。NOAH、NSABP B-41等经典研究^[11,12]也均从基因组、转录组等层面对pCR预测进行了一定探索。但上述关于生物标志物早期变化的研究主要关注于肿瘤组织的生物学特征变化，但在真正的临床实践中，治疗2周期后的再活检并非能被患者广泛接受，如PHERGain研究的影像学指标，或基于液体活检的外周血指标（如ctDNA早期清除率等），也许将更具临床前景和应用价值。

总之，随着对肿瘤分子生物学行为理解的不断深入和治疗手段的不断进步，乳腺癌患者新辅助治疗的个体化、精细化是必然的趋势。如何通过早期生物标志物的变化，来精准预测获益及预后，灵活、精细地设计新辅助治疗方案，以期在有限的时间内达到疗效最大化、副作用最小化，将是我们临床医师孜孜以求的目标。

^{*请上下滑动填写}

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

2023年11月15日

张振兴

洛阳市中心医院 | 肿瘤内科

好好学习，就是进步

2023年11月13日

李洪滨

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 肿瘤内科

乳腺癌辅助治疗进阶

2023年11月13日

李刚

梧州市红十字会医院 | 肿瘤内科

新辅助治疗的主要治疗目的是为了降期手术、降期保乳、降期保腋窝和体内药敏研究等。