首页 > 文章详情

重塑一线DLBCL治疗格局，维泊妥珠单抗为基石的联合方案有望拓宽治愈之路

2023年11月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），一线R-CHOP方案后仍有约40%患者出现疾病进展或复发。目前尚缺乏筛选一线R-CHOP治疗后复发患者的预后模型，已被确认的一些高危因素等也无法精确定位这些复发患者，同时缺乏高危因素的患者也仍然可能复发。如何提高DLBCL一线治疗的疗效，改善初治DLBCL患者的预后，仍是临床亟需解决的难点和热点之一。而随着全球III期POLARIX研究的突破性结果的公布，这类患者的治疗迎来了新的曙光。在2023年，NCCN和CSCO指南已将Pola-R-CHP列为初治DLBCL的推荐治疗方案。此外，在目前新的临床研究设计上，也有了更多基于维泊妥珠单抗（Pola）方案的新型联合治疗（如Pola-R-CHP+X）策略的涌现和探索，期待能为初治DLBCL患者带来更多获益。

【肿瘤资讯】特此盘点了Pola一线治疗DLBCL的最新进展，希望能为临床带来更多新的启示！

提高一线治愈率是突破DLBCL治疗瓶颈的关键

DLBCL是一组可治愈的疾病，但目前仍存在很多治疗上的挑战。标准R-CHOP方案是一线治疗的主要选择，然而，约40%的患者在治疗后会出现疾病进展或复发，其中大多数患者的疾病进展发生在24个月内^[1]，这表明当前的一线治疗仍有提升的空间。如果错过最好的一线治疗时机，后线治疗的选择空间有限，同时预后效果也会受到影响。数据显示：仅仅不足50%接受挽救治疗的患者能进行后续的造血干细胞移植治疗，即使在目前有CAR-T疗法的时代下，二线治疗的治愈率整体亦只有5%～20%^[2] ，尤其是原发耐药患者，中位生存时间更是不到半年。因此，我们需要探索新的治疗机会，尽量提高DLBCL患者的治疗效果。

那么，一线治愈率的提升，是否就可以表征更长期的结局？

达到PFS24的患者预后接近一般人群

临床上， 24个月时无进展生存（PFS24）对于DLBCL患者而言是一个重要的预后指标。一项研究荟萃多中心国际随机临床试验中入组的5853例DLBCL患者的个体数据，评估了按照PFS24进行分层的总生存期(OS)。未达到PFS24的患者，疾病进展后中位OS仅为7.2个月(95% CI 6.8～8.1)，同时 5年OS为19%。而达到PFS24的患者总体OS与年龄和性别相匹配的一般人群很接近，5年OS达87.6%，而一般人群预期5年OS率为89.5%^[3]。由此，我们可以得出结论，PFS24的提升对于患者整体OS的延长具有重要意义。

图1. 未达到和达到PFS24患者的长期结局

与R-CHOP相比，Pola-R-CHP显著改善一线DLBCL患者的预后

经过全球研究者的不懈探索，2019年问世的全球首个靶向CD79b的抗体偶联药物(ADC) Pola能够显著改善患者的PFS24。Pola是按照理想设计原则构建的ADC药物，由Fc段沉默的人源化IgG1抗CD79b单抗、通过酶可裂解连接子搭载MMAE构建而成，集合适的靶点、稳定而定点裂解的连接子和强效的细胞毒药物于一体。全球3期临床研究POLARIX研究结果显示： Pola-R-CHP方案对比R-CHOP方案能够显著改善一线DLBCL患者的预后。中位随访28.2个月，与R-CHOP相比，Pola-R-CHP显著改善PFS24（76.7% vs. 70.2%），提高6.5%，3年PFS率差异进一步提高至7.7%^[4]（见图2），24个月时，Pola-R-CHP组需要二线治疗的累积比例更低（17.1% vs. 24.4%），Pola组将需要二线治疗的风险降低34%^[5]（见图3）。

WPS图片(1)2.png 图2. POLARIX研究中PFS结果

WPS图片(1)3.png 图3. POLARIX研究中需要二线治疗的情况

更多一线探索方案，助力DLBCL患者治愈率提升

SKYGLO III期临床研究：ADC联合双抗（Pola-R-CHP-Glofi）方案被寄予厚望

在R-CHOP时代，研究者尝试通过R-CHOP+X来进一步提升治疗效果。

那么在Pola-R-CHP方案的基础上，是否可以联合不同作用机制的药物（X）来进一步改善中危或高危DLBCL患者的临床结局？

Glofitamab（Glofit）是一种IgG1类结构、Fc段沉默、具有独特2:1结构的CD20/CD3双特异性抗体，可同时与2个B细胞CD20和1个T细胞CD3结合，诱导T细胞的激活，并靶向杀伤恶性肿瘤B细胞，从而实现抗肿瘤效应^[6]。Glofitamab已在I/II期NP30179研究中被证明其治疗复发难治性DLBCL（R/R DLBCL）可带来深度且持久的缓解，同时安全性可控^[7]。

基于前期临床研究探索，研究人员设想Pola-R-CHP与Glofit联合是否能摩擦出更亮眼的火花，于是SKYGLO研究应运而生。SKYGLO研究是一项多中心、随机、开放标签的III期临床研究，旨在头对头比较Pola-R-CHP-Glofit和Pola-R-CHP方案的疗效和安全性^[8]。研究的关键入组标准为具备合适心功能和造血功能的初治CD20阳性大B细胞淋巴瘤（LBCL），包括DLBCL非特指型（NOS），高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）。IPI评分2-5分，且有测量病灶。预计纳入1130例受试者，1：1随机分组。试验组受试者接受最多6个周期Pola-R-CHP治疗，Glofit在C2-C8期间进行给药；对照组受试者在接受6个周期Pola-R-CHP后序贯2个周期的利妥昔单抗治疗。研究的主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的2年的PFS率，关键的次要研究终点包括IPI评分为3-5分患者的PFS，OS和无事件生存期（EFS）。招募工作已在2023年第三季度启动，预计2026年能初步完成。

WPS图片(1)4.png 图4. SKYGLO研究的方案设计

Pola+ZR方案或可为一线老年DLBCL患者带来更多治愈机会

DLBCL约占中国新发非霍奇金淋巴瘤患者的36％。其中，60岁以上的老年人占新发病例的50％以上。随着年龄的增加，DLBCL的发病率和死亡率呈明显上升趋势。因此，在临床实践中，寻求平衡疗效和安全性的治疗方案对于这类患者群体至关重要。

2022年在Blood上发表了泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR）方案治疗老年初治unfit DLBCL患者的结果， ORR 为87.5%，CR率为 62.5%，且治疗期间未观察到≥3级不良事件的发生^[9]。

基于ZR方案在一线老年患者中的不俗成果，ZR联合Pola方案是否可以继续为一线老年DLBCL患者带来获益呢？

复旦大学附属中山医院刘澎教授发起了一项单中心的前瞻性II期临床研究，旨在探讨Pola+ZR方案治疗老年初治DLBCL患者的疗效和安全性^[10]。研究计划纳入30例年龄≥70岁或60-69岁，ECOG评分在2-4分、对标准一线治疗（即R-CHOP或R-miniCHOP等）不耐受的DLBCL患者。要求患者具备良好的器官功能和可测量病灶。关键的排除标准包括原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和既往使用过BTKi治疗。本临床研究受试者将接受6个周期（每21天一个周期）的Pola+ZR方案，然后继续服用泽布替尼1年直到出现疾病进展或不能耐受的毒性。

以Pola为基石的联合方案将为DLBCL治愈注入更多新机

Pola联合双抗或是小分子靶向药物为未来的研究提供了思路和方向。此外，基于DLBCL的肿瘤分子分型和淋巴瘤微环境，指导个性化的联合靶向药物的方案，也是目前DLBCL治疗的热点探索方向。上海交通大学赵维莅团队在Cancer Cell 最新发表的GUIDANCE-01研究结果，表明R-CHOP-X 治疗方案较R-CHOP有显著疗效提升。作者在文章中也提到，基于POLARIX试验令人鼓舞的结果，认可Pola-R-CHP相较于R-CHOP有更好的疗效，因此在Pola-R-CHP基础上联合不同作用机制的药物(Pola-R-CHP-X)可能会进一步改善中危或高危DLBCL患者的临床结局，这也给未来的更多探索提供了方向上的指导。

我们期待上述研究结果的公布，也期待Pola为基石的联合方案能给患者带来更好的临床获益。

参考文献

1. Coiffier B, et al. Blood. 2010;116(12):2040-2045.
2. Westin J and Sehn LH. Blood 2022;139 (18): 2737–2746.
3. Maurer MJ, et al. Ann Oncol. 2018 Aug 1;29(8):1822-1827.
4. Alex F. Herrera, et al. 2022 ASH, Oral 542.
5. Frédéric Boissard, et al. 2022 ASH. Poster 2958.
6. Dickinson M J, Carlo-Stella C, Morschhauser F, et al. Glofitamab for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 387(24): 2220-2231.
7. Dickinson MJ, et al. N Engl J Med. 2022 ;387(24):2220-2231.
8. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06047080?term=NCT06047080&rank=1
9. Bai J, Li J, Feng R, et al. Zanubrutinib Plus Rituximab for the Treatment of Elderly Unfit Patients with Previously Untreated Diffuse Large-B Cell Lymphoma[J]. Blood, 2022, 140(Supplement 1): 3748-3749.
10. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05940064?term=NCT05940064&r1ank=1

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-tong

2023年12月20日

何小罗

新沂市人民医院 | 胃肠外科

肿瘤免疫靶向治疗理念不断更新

2023年12月20日

尤美芹

响水县人民医院 | 肿瘤内科

内容非常好值得学习分享

2023年12月19日

贾锋

金乡县人民医院 | 血液肿瘤科

DLBCL是一组可治愈的疾病