2023年10月20日至24日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙首都马德里隆重召开，其中，早期乳腺癌领域取得多项重要进展。【肿瘤资讯】特邀早期乳腺癌专场主席丹娜-法伯癌症研究所Sara M. Tolaney教授与上海交通大学医学院附属第一人民医院朱丽教授、中山大学孙逸仙纪念医院刘洁琼教授连线对话，针对CDK4/6抑制剂、免疫治疗在早期乳腺癌中的应用等焦点问题展开精彩讨论。
会议直击，大咖专家深度解析专场内容
Sara M. Tolaney教授精彩盘点会议精粹
CDK4/6抑制剂辅助强化治疗研究进展
Sara M. Tolaney教授：今年早期乳腺癌（EBC）专场公布了多项重要研究结果。monarchE研究更新的5年疗效数据令人鼓舞，相较单纯内分泌治疗组，阿贝西利联合内分泌治疗辅助治疗的无浸润性疾病生存期(IDFS)和无远处复发生存期(DRFS)的Kaplan-Meier曲线持续分离，其绝对获益分别达到7.6%和6.7%[1]。2年阿贝西利辅助治疗获得了长达5年的持久获益。尽管总生存期(OS)数据尚未观察到统计学差异，但阿贝西利治疗组患者转移发生率更低，预示着其可能在后续随访中进一步改善HR+/HER2-、淋巴结阳性、高危EBC患者的生存。
值得注意的是，monarchE队列1结果显示，不论Ki-67表达水平高低，阿贝西利辅助治疗的获益类似[1，2]，提示Ki-67虽为预后因素但不能预测阿贝西利治疗获益。另外，研究人员还分析了阿贝西利减低剂量是否影响疗效这个具有临床意义的问题。结果显示不同相对剂量强度(RDI)亚组的IDFS发生率类似，时间依赖性分析结果也一致。这说明当需要调整患者用药剂量时，适度减低剂量不会对患者获益产生明显影响，可为医生的用药决策提供参考。
在CDK4/6抑制剂的临床应用中，同时参考monarchE研究和NATALEE研究非常必要。与monarchE研究相比，NATALEE研究纳入了部分中等风险患者，也允许淋巴结阴性但有额外高危特征者参加试验[3]。另外，NATALEE研究中瑞波西利治疗周期为3年(monarchE为2年)，采用400mg/d低剂量(转移性乳癌推荐剂量为600mg/d)，每3周用药后停药1周，以降低毒性。需注意的是，由于瑞波西利可延长QT间期，内分泌治疗不能使用他莫昔芬，只能使用芳香化酶抑制剂（NSAI）。NATALEE已报告27.7个月中期分析，两组IDFS绝对差异为3.3%。今年ESMO公布的亚组分析显示所有临床相关亚组中，瑞波西利+NSAI组IDFS获益均优于单纯NSAI组，与整体人群结果一致，支持瑞波西利+NSAI可为广泛HR+/HER2-EBC患者带来新的治疗选择。然而，鉴于目前80%患者仍在持续治疗，NATALEE数据尚较早期，我们期待后续随访结果。
ER+/HER2-EBC（新）辅助免疫治疗研究进展
Sara M. Tolaney教授：ER+/HER2-乳腺癌长期以来被认为对免疫治疗反应不佳，但近期ESMO年会公布的两项研究结果为HR+乳腺癌应用免疫检查点抑制剂（ICIs）提供了新的证据。
KEYNOTE-756研究评估了帕博利珠单抗/安慰剂+化疗新辅助治疗，术后接受帕博利珠单抗/安慰剂+内分泌辅助治疗方案，用于高危ER+/HER2-EBC的疗效[4]。该研究选择了分期为T1c-2(≥2 cm)cN1-2或T3-4 cN0-2；ER+/HER2-、乳腺浸润性导管癌3级患者。结果显示，免疫治疗组病理完全缓解率(pCR：24.3% vs 15.6%)显著提高，共同主要终点无事件生存期（EFS）数据尚待成熟。
CheckMate-7FL研究设计与KEYNOTE-756类似，纳入521例新诊断分期为T1c-2 N1-2或T3-4 N0-2的ER+/HER2-乳腺癌。患者接受纳武利尤单抗/安慰剂+新辅助化疗，结果显示，与单纯化疗组相比，免疫治疗+化疗组pCR显著提高(24.5% vs 13.8%)[5]。
KEYNOTE-756和CheckMate-7FL研究结果一致，所纳入的高危患者中含有一定比例基底样型乳腺癌，这可能是免疫治疗获益的一个原因。值得关注的是在亚组分析中，CheckMate 7FL研究采用SP142≥1%作为判断PD-L1阳性的界值，结果发现PD-L1阳性患者接受免疫治疗的pCR显著提高(44.3% vs 20.2%)。而KEYNOTE-756研究未采用CPS≥10作为PD-L1阳性的界值，将CPS≥1和CPS<1作为判断标准，结果未见疗效差异。KEYNOTE-756研究者表示，后续将公布采用CPS≥10作为PD-L1阳性界值进行的亚组分析。另外，需要重视的是，在应用ICIs时，不可忽视免疫相关不良反应，必须做好毒性管理。
三阴性乳腺癌（TNBC）（新）辅助免疫治疗研究进展
Sara M. Tolaney教授：KEYNOTE-522是一项Ⅲ期临床试验，旨在比较新辅助化疗+帕博利珠单抗(术后继续帕博利珠单抗辅助治疗)与单纯新辅助化疗(术后给予安慰剂)在早期TNBC患者中的疗效。中位随访63.1个月时，免疫治疗组EFS显著优于安慰剂组(HR=0.63，95% CI: 0.49-0.81)，EFS发生率分别为81.3%和72.3%。在不同亚组分析以及是否达pCR的分析中，加用帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）均显示出EFS获益。
而在NeoTRIP研究中，在卡铂/紫杉醇化疗基础上加用新辅助阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）未改善TNBC患者的EFS。NeoTRIP研究未见获益的原因目前尚不清楚，是否与未使用蒽环类药物相关还需进一步探索。
■ 基于monarchE研究证据，辅助阿贝西利已经成为高危、淋巴结阳性、ER+乳腺癌的标准治疗。我们也期待 NATALEE 研究的长期随访数据，以评估瑞波西利是否可以进一步扩大获益人群。
■ 在 ER+/HER2- 乳腺癌的(新) 辅助免疫治疗方面，需要更长时间的随访观察免疫治疗是否可以改善高危 ER+ 乳腺癌的EFS。
■ 来自 KEYNOTE-522 的更长随访数据证实，帕博利珠单抗新辅助治疗已经成为2/3期TNBC的标准治疗。但我们更需要探索对于存在残留病灶的患者，有哪些更加有效的治疗手段。
朱丽教授：CDK4/6抑制剂捷报频传，免疫治疗展现巨大潜力
朱丽教授：关于CDK4/6抑制剂的研究，monarchE研究值得关注的是，Ki-67表达的预后预测分析结果提示，Ki-67可作为CDK4/6抑制剂治疗的预后生物标志物，但不能预测治疗疗效。另一款CDK4/6抑制剂瑞波西利的NATALEE研究也取得了阳性结果。该研究使用的治疗剂量(400mg/d)低于瑞波西利的获批剂量(600mg/d)，减量治疗可能具有更好的安全性。3年随访结果显示，与单纯内分泌治疗相比，瑞波西利联合内分泌治疗可以有效改善高风险和中等风险患者的IDFS。但是，由于随访时间较短且未进行分层分析，未来仍需进一步评估其临床获益。
针对HR+乳腺癌的（新）辅助免疫治疗，KEYNOTE-756和CheckMate 7FL两项研究均显示PD-L1抑制剂可以提高pCR获益，但两者对PD-L1阳性表达的判断标准不同，KEYNOTE-756将CPS≥1定义为阳性，CheckMate 7FL将SP142≥1%定义为阳性，因此根据PD-L1表达状态进行的分析结果也不相同。
针对早期TNBC的（新）辅助免疫治疗，KEYNOTE-522研究也报告了阳性结果。相比之下，NeoTRIP研究未实现pCR的改善。考虑到pCR的获益不一定能转化为生存获益，NeoTRIP的EFS结果还需进一步评估。另一方面，不同研究纳入的患者特征也不尽相同，因此各研究结果也不具有直接比较意义。就治疗方案而言，NeoTRIP与KEYNOTE-522最主要的不同在于是否联合使用含蒽环类药物；根据我们的临床经验，非蒽环类药物与PD-L1抑制剂的联合应用也能取得高水平的pCR，所以非蒽环类药物的使用可能不是关键影响因素。关于PD-(L)1抑制剂在HR+EBC和早期TNBC中的应用仍需进一步探索。
峰会对话，深入解析临床痛点与未来方向
免疫治疗获益不一，期待更多探索带来答案
刘洁琼教授：在今年的ESMO大会上，KEYNOTE-522研究展示了新辅助化疗+ICI治疗TNBC更新的EFS获益数据，然而NeoTRIP研究未能报阳，您对此有何看法？
朱丽教授：我非常同意Sara M. Tolaney教授在前面分享中表达的观点。同时，也正如我前面所说，这两项研究的设计不同，因此可能无法直接进行比较；并且，是否有蒽环类药物的使用可能不是关键影响因素。在中国，TNBC患者数目众多、疾病负担严重，使用免疫治疗可以使这些患者达到更高的缓解水平，从而缩小手术切除的范围。关于PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂之间的疗效差异，目前尚无确切结论。
刘洁琼教授：学界认为肿瘤负担更高的患者可能更容易从免疫治疗中获益。您如何评价？
Sara M. Tolaney教授：KEYNOTE-522研究中，2期和3期肿瘤的患者获益相似。因此目前很难说高级别肿瘤是否能从免疫治疗中获得更好的获益。虽然NeoTRIP研究中高级别肿瘤患者较多，而并未显示出显著的获益，但我认为也无法据此得出结论。阿替利珠单抗的另外一项研究IMpassion 031表明，其联合化疗用于早期TNBC新辅助治疗能够实现pCR获益。目前，还有一项大样本研究探索阿替利珠单抗联合蒽环类药物和紫杉烷的疗效及安全性，该研究方案与KEYNOTE-522更为相近，也许有望更详细地解答这一问题。
刘洁琼教授：PD-L1阳性患者的占比与NeoTRIP研究的阴性结果是否相关？
Sara M. Tolaney教授：这是有可能的。对于这种仅包含280例患者的小样本研究而言，研究队列中PD-L1阳性比例的不平衡也可能会对治疗结局造成影响。
ICI引入ER+/HER2-乳腺癌为时尚早，仍需谨慎探索
刘洁琼教授：基于ER+/HER2-乳腺癌免疫治疗的研究结果，您会考虑推荐哪些高危ER+/HER2- EBC患者在新辅助化疗中添加帕博丽珠单抗？如果未来观察到EFS的改善，ICI联合CDK4/6抑制剂治疗可能会面临挑战，您认为这些患者进行辅助ICI治疗的可行性如何?
Sara M. Tolaney教授：尽管这些研究取得了令人兴奋的数据，但免疫治疗的临床应用仍然面临着一些问题与挑战。在当前临床实践中，我不会考虑给任何ER+/HER2-乳腺癌患者使用帕博利珠单抗，因为暂时还没有取得长期随访结果，pCR获益能否转化为生存获益尚未可知。假如EFS取得了阳性结果我们又该如何选择治疗方案？我们要把它广泛应用于所有高危患者吗?或者我们该如何在CDK4/6抑制剂和ICI之间进行选择?我认为这是一个非常好的问题。
已经有研究尝试在转移性乳腺癌中使用阿贝西利联合帕博利珠单抗和内分泌治疗，但这一联合方案会导致肺炎和肝炎发生率升高，甚至诱发了2例肺炎死亡。瑞波西利联合免疫治疗同样存在副反应的问题，相关研究因肝脏毒性反应不得不终止。哌柏西利联合纳武利尤单抗用于新辅助治疗的临床研究也报告了潜在的安全性风险。然而，我们能否尝试在免疫治疗结束后给予CDK4/6抑制剂序贯治疗，以规避联合用药所带来的毒性问题呢？期待未来的研究能为我们提供答案。
基因分析有望筛选新辅助方案获益人群
朱丽教授：对于ER+/HER2-乳腺癌，尤其是Luminal A型乳腺癌，如果是局部晚期，我通常会给予患者新辅助治疗以实现降期、提供手术机会。至于如何选择新辅助治疗方案，则较为棘手。新辅助化疗往往难以实现深度缓解，pCR率甚至不到20%。内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂的新辅助方案提供了更高的疗效，且安全性良好。新辅助免疫治疗联合化疗提供了更高的pCR率，但生存获益尚不明确。荟萃分析表明，Luminal型乳腺癌接受治疗后的pCR获益并非总能转化为生存获益。那么应当选择何种新辅助方案呢？
Sara M. Tolaney教授：临床研究入组的患者大多为2期/3期的高级别乳腺癌，都需要接受新辅助化疗。这些研究大多不会进行基因分析。我认为大部分高级别肿瘤都有很高的基因异质性，在美国，医生会对乳腺癌患者进行Oncotype DX基因检测，并给出复发评分。评分较高的患者都会接受术前新辅助化疗。总的来说，这些新辅助方案并非适用于所有ER+患者，关键还是需要筛选出可能获益的特定人群。
monarchE数据成熟，阿贝西利中国可及
刘洁琼教授：monarchE和NATALEE研究中均观察到IDFS获益。在临床实践中，您如何进行用药选择？
Sara M. Tolaney教授：monarchE研究非常成熟，已经积累了5年的随访数据，且所有患者都完成了治疗。2年阿贝西利治疗后两组之间5年IDFS绝对获益超过7%。因此，monarchE研究支持阿贝西利联合内分泌的辅助治疗方案作为早期ER+/HER2-乳腺癌的标准选择。相较之下，NATALEE研究的随访时间更短，有待进一步的随访。此外，还需要更关注不符合monarchE研究入组标准的患者，比如淋巴结阴性的患者。尽管NATALEE研究中纳入了此类患者，但数量较少，缺乏代表性，未来需要针对此类患者开展更大样本的研究。
朱丽教授：monarchE研究随访时间更长，数据可信度更高。在中国，阿贝西利已经获批，而瑞波西利尚未获批，故而在临床实践中我会倾向于阿贝西利方案。并且，要重视药物毒性管理，老年患者使用CDK4/6抑制剂治疗时更容易出现肺炎等不良反应，因此需要兼顾患者的状态，适时调整治疗周期，更好地平衡疗效和不良反应。另一方面，ER低表达患者（ER阳性率在1%~10%之间）往往风险较高、存在类似TNBC特征，对于此类患者应选择阿贝西利联合内分泌的辅助治疗，还是选择基于卡培他滨的辅助化疗？
Sara M. Tolaney教授：这确实是一个很好的问题，但是目前我们还没有确切的答案。ER低表达患者的临床特征可能倾向于TNBC，所以我们通常采取TNBC的治疗模式。基于KEYNOTE-522研究，我会在术前给予这些患者新辅助免疫治疗；如果患者有残留病灶，术后辅助治疗也可以使用免疫联合化疗。临床如何决策取决于患者ER的表达水平，如果低于2%则可采用针对TNBC的治疗手段，表达水平在9%~10%或以上则可选用内分泌治疗。在monarchE研究中，ER+患者都能够从阿贝西利治疗中获益，无论具体的ER表达水平如何，所以ER表达是否影响CDK4/6抑制剂的应用还没有定论。
系统治疗获益扩大，有望探索去手术方案
刘洁琼教授：有一项单臂多中心研究，旨在对新辅助系统治疗应答较好的早期TNBC或HER2+乳腺癌患者豁免手术或放疗。研究结果显示，3年同侧乳腺肿瘤复发（IBTR）为0，3年无病生存（DFS）率为100%[8]。您认为新辅助化疗后继续手术的治疗流程会因此被颠覆吗？
朱丽教授：现代外科治疗领域流行“少即是多”的观点，即尽量减少手术创伤，通过尽可能少的治疗实现最大化的获益。这项Ⅰ/Ⅱ期研究入组患者较少，主要终点设定为IBTR，不足以说明获益情况。对于TNBC或ER+患者而言，更重要的是实现DFS或OS的获益，因此这类治疗方案还需要将接受更大样本的评估和更长时间的随访。
Sara M. Tolaney教授：需要开展更大规模的随机临床试验确证这一方案的获益。小型研究的积极结果可能只是源于偶然，当扩大样本时可能会观察到IBTR事件。既往研究已经表明，省略放疗尽管不会改变老年患者的OS，但仍会增加局部复发。此外，肿瘤负荷也会影响临床决策。当患者的肿瘤较大时，即使通过新辅助治疗实现了良好的缓解，未必就能确保没有残留病灶；当前的组织活检抑或是影像学检查都难以完全排除微小残留病灶的存在，省略手术可能存在巨大风险。总的来说，随着系统治疗的获益越来越大，去手术方案的确是值得尝试和探索的新方向，但能否投入临床应用还需要更大规模的前瞻性研究进行验证。
TOP TALK总结
本次对话聚焦于2023年ESMO大会上关于EBC的重要研究，深入剖析了CDK4/6抑制剂在该患者群体中的应用，同时探讨了免疫治疗等新兴方案在该领域所取得的前沿进展。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的辅助方案已经实现了显著的临床获益，未来免疫治疗也有望被引入HR+EBC的围手术期管理。我们甚至可以探索去手术、去放疗的系统治疗方案。期待越来越多的治疗方案能为乳腺癌患者带来更持久的生存获益。
专家介绍
上海交通大学医学院附属第一人民医院甲乳外科 科主任
法国巴黎第七大学访问学者
香港大学外科学硕士，上海交通大学外科学博士
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
上海市医学会普外科专科分会乳腺外科副组长
上海市医学会肿瘤学分会乳腺学组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国研究型医院乳腺专业委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会主委
主持多项国家级及市级乳腺癌科研课题；在国际知名期刊J NCCN，CLINICAL BREAST CANCER，ONCOLOGIST等发表SCI论文数十篇；牵头多项全国多中心乳腺癌临床研究
专家介绍
中山大学孙逸仙纪念医院乳腺外科主任医师
中山大学孙逸仙纪念医院乳腺中心诊断科副主任
第8届“羊城好医生”，广东省杰出青年医学人才
2017年CSCO“35 under 35”最具潜力肿瘤医生
中华医学会肿瘤分会乳腺学组青年委员
CSCO转化医学专委员会委员
中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年学者
中国康复医学会修复重建外科专委会体表肿瘤学组委员
中国女医师协会专委会常务委员
2008-2010哈佛大学麻省总医院联合培养博士
2014-2015年约翰霍普金斯医院乳腺中心博士后
以第一或通讯作者在PNAS、CCR、JITC、NC等杂志发表SCI论文33篇，主持科研基金10项
专家介绍
DFCI Susan F. Smith女性癌症中心乳腺肿瘤科主任
DFCI 高级医师
哈佛医学院医学副教授
布列根和妇女医院医师
美国医学会 (AMA)成员
美国临床肿瘤学会 (ASCO) 线上指导项目组成员、征服癌症基金会赠款遴选委员会成员
2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）乳腺癌大会科学委员会成员
AACR年会临床试验委员会委员（2021）
Annals of Internal Medicine、Annals of Oncology、Cancer Discovery、JAMA Oncology、Journal of Clinical Oncology、Nature Communications、Nature Medicine、New England Journal of Medicine、The Lancet、The Lancet Oncology等杂志特约审稿人。
[1] N. Harbeck， et al. Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for HR+， HER2-， high-risk early breast cancer: Results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis， including 5-year efficacy outcomes. 2023 ESMO abstract LBA17.
[2] M.P. Goetz， et al. Prognostic and predictive impact of estrogen/progesteronereceptor (ER/PR)， and Ki-67 expression: an exploratoryanalysis from the monarchE trial in patients with high-risk，HR+， HER2-， early breast cancer (EBC). 2023 ESMO abstract 240MO.
[3] A. Bardia， et al. Invasive disease–free survival (iDFS) across key subgroups from the phase III NATALEE study of ribociclib (RIB) + a nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (pts) with HR+/HER2- early breast cancer (EBC). 2023 ESMO abstract LBA23.
[4] F. Cardoso et al.， KEYNOTE-756: Phase III study of neoadjuvant pembrolizumab (pembro) or placebo (pbo) + chemotherapy (chemo)， followed by adjuvant pembro or pbo + endocrine therapy (ET) for early-stage high-risk ER+/HER2- breast cancer. 2023 ESMO abstract LBA21.
[5] S. Loi et al.， A randomized， double-blind trial of nivolumab (NIVO) vs placebo (PBO) with neoadjuvant chemotherapy (NACT) followed by adjuvant endocrine therapy (ET) ± NIVO in patients (pts) with high-risk， ER+ HER2L primary breast cancer (BC). 2023 ESMO abstract LBA20.
[6] Pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by pembrolizumab or placebo for early-stage TNBC: Updated EFS results from the phase 3 KEYNOTE-522 study. 2023 ESMO abstract LBA18.
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[8] H.M. Kuerer, G. Rauch, S. Krishnamurthy, et al. Omission of breast surgery after neoadjuvant systemic therapy for invasive cancer: Three-year preplanned primary endpoint on a phase II multicentre prospective trial. 2023 ESMO Abstract 243MO.
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