2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已圆满落幕。在此次盛会中，TRICE研究引发了广泛关注和讨论。TRICE研究是一项前瞻性、开放标签、多中心随机对照研究，首次针对结直肠癌肝转移患者转化治疗探讨了西妥昔单抗联合三药化疗与联合两药化疗的疗效与安全性差异。本期【爱肠学院】特别邀请到TRICE研究的leading PI，来自中山大学肿瘤防治中心的李宇红教授，从TRICE研究结果畅谈肠癌肝转移转化治疗。
专家介绍
广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
广东省医学会消化道肿瘤分会副主任委员
中国抗癌协会分子靶向专业委员会常委
中国大肠癌专业委员会化疗学组委员
广东省抗癌协会大肠癌专业委员会常务委
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组委员
求真务实探索临床热点，
TRICE研究的设计初衷与亮点
李宇红教授：结直肠癌容易发生肝转移，约半数以上的患者在病程中会发生肝转移，结直肠癌肝转移（CRLM）患者通常预后较差[1-2]。近年来已经有多项研究提示，肝转移灶的完全切除或达到无疾病状态后，患者预后可得到显著改善，甚至治愈。但大多数患者初始无法手术切除，因此需要通过系统治疗缩小肿瘤后再采取包括手术在内的局部处理，即转化治疗。如何提高转化治疗的疗效，从而提高手术切除率和5年生存率，一直以来都是领域内的研究热点。
对于RAS/BRAF突变型CRLM的转化治疗，已有研究确证三药化疗+贝伐珠单抗优于两药化疗+贝伐珠单抗，是这部分人群的首选方案[3]。而对于RAS野生型患者，西妥昔单抗联合两药化疗目前是转移性结直肠癌的标准一线治疗方案[4]，并且在客观缓解率（ORR）、早期肿瘤退缩（ETS）、肿瘤缓解深度（DpR）、R0切除率等方面具有显著优势，一直以来都是CRLM转化治疗的优选方案[5-9]。前期部分Ⅱ期单臂研究结果显示，三药化疗+抗EGFR单抗的客观有效率可以达到70%~90%，同时手术切除率也较高[10-11]。另外有两项研究也提示，在三药化疗基础上加入抗EGFR单抗，疗效获得显著提高[12-13]。但是三药化疗+抗EGFR单抗对比两药化疗+抗EGFR单抗可否进一步提高转化治疗的疗效尚不明确。因此，我们开展了这项TRICE研究，以进一步明确这个问题，这也是首项针对CRLM患者开展的比较三药化疗和两药化疗联合西妥昔单抗用于转化治疗的研究。
TRICE研究是一项前瞻性、开放标签、多中心随机对照研究，针对既往未经治疗、初始不可切除的RAS野生型CRLM患者，不分左右半。该研究共纳入右半患者19例（13%）。肝转移不可切除的标准中除了技术上不可切，还包括了技术上可切、但肝转移灶数目大于5个的患者，共计纳入25例（17%），这一入组标准和既往CELIM研究一致[14]。研究随机时对左右半和是否技术上可切这两个因素进行了分层。研究的主要终点是ORR，主要疗效分析基于意向治疗（ITT）人群。次要终点包括DpR、ETS、R0切除率、无进展生存（PFS）、总生存（OS）和安全性。研究假设为ORR从两药组的60%提高到三药组的80%。
研究从2018年1月开始启动，到2022年12月结束，共纳入146例患者，三药组72例，两药组74例。结果显示，三药组和两药组的ORR分别为84.7%和79.7%（P=0.43），没有统计学上的显著差异。但三药组的DpR为59.6%，显著高于两药组的55.0%（P=0.039）。中位随访到26.2个月时，两组的R0切除率分别为54.2%与52.7%，中位PFS分别为11.7个月和13.4个月（HR=1.37，95%CI 0.91-2.07；P=0.13）。安全性方面，3-4级中性粒细胞减少和腹泻在三药组的发生率显著更高，分别为44.1% vs 27.0%（P=0.03）和5.9% vs 0（P=0.03）[15]。
总体而言，两组的ORR数值均较高，但未取得统计学上的显著差异。三药组相比两药组的DpR有统计学差异，但没有转化为R0切除率和PFS的获益，目前该研究的OS数据尚不成熟；三药组部分不良事件发生率更高。从目前的研究结果来看，对于RAS野生型初始不可手术切除CRLM患者，仍然支持西妥昔单抗联合两药化疗是标准的一线转化治疗方案。
解锁右半RAS野生型
结直肠癌肝转移患者的疗效
李宇红教授：TRICE研究共纳入右半肠癌患者19例，占比为13%，其中三药组8例，两药组11例。这19例患者的总体ORR非常高，达到89.4%，ETS为73.7%，中位DpR为57.98%，中位PFS为12.47个月，从数值上看与左半患者没有明显差异，不同的转化治疗方案疗效就数值而言也无明显差别。这些数据似乎提示，右半肠癌患者使用两药化疗或三药化疗联合西妥昔单抗也能获得较高的ORR和PFS。但是由于该研究纳入的右半肠癌患者例数较少，OS数据目前也尚不成熟，目前还无法得出肯定的结论。
三药与两药化疗联合抗EGFR单抗的对碰，TRIPLETE研究与TRICE研究异同对比
李宇红教授：TRIPLETE研究是一项在意大利开展的多中心Ⅲ期研究[16]。从研究设计上来看，与TRICE研究同样都是评估三药化疗联合抗EGFR单抗能否优于两药化疗联合抗EGFR单抗，主要终点也均为ORR。并且化疗药物的剂量基本相同，奥沙利铂为85mg/m2，氟尿嘧啶为2.4g/m2 ，伊立替康为150mg/m2。
两项研究的不同之处首先是研究人群，TRICE研究针对的是仅肝转移、且限定原发灶可切除、转移灶不可切除的RAS野生型人群；而TRIPLETE研究对原发灶是否可切除、转移部位均无限制，纳入的肝转移患者仅为38%。其次是研究目的，TRICE研究探索转化治疗，而TRIPLETE研究主要为姑息治疗。另外，两项研究使用的靶向药物也不同，TRICE研究中联合的是西妥昔单抗，而TRIPLETE研究为帕尼单抗。关于给药疗程的设计，TRICE研究转化前后使用12个周期后即停药，而TRIPLETE研究则会继续进入5-FU联合抗EGFR单抗的维持治疗。
对于疗效结果而言，两项研究的中位随访时间均在26个月左右，TRIPLETE研究在主要终点ORR上没有统计学差异，三药组对比两药组为73% vs 76%（P=0.526）；两组的ETS（57% vs 58%，P =0.878）、R0切除率（25% vs 29%，P =0.317）、DpR（48% vs 47%，P =0.845）和PFS（12.7个月vs 12.3个月，HR=0.88，P =0.277）在数值上都非常接近，均无显著差异，OS目前还不成熟。对比TRICE研究，两者ORR、DpR和PFS非常接近，但在R0切除率和ETS方面TRICE研究均明显较高。R0切除率高主要原因之一是两项研究的肝转移患者比例不同，TRICE研究纳入的均是肝转移患者，这类患者在TRIPLETE研究中仅为38%。另外，TRICE研究中两组的ETS数值都很高，两药组接近90%，三药组达到了97%。这提示对于CRLM转化治疗患者，用药后肿瘤的快速退缩有助于为其提供更及时的手术机会。在不良反应方面，两项研究均显示3-4级中性粒细胞减少和腹泻在三药组更高，但TRICE研究中三药组的3-4级腹泻仅为5.9%，而TRIPLETE研究中三药组为23%，这可能与UGT1A1*28位点在东西方人群中的差异有关。
两药化疗联合西妥昔单抗的疗效难以被超越，TRICE研究丰富临床实证
李宇红教授： TRICE研究结果进一步丰富了CRLM患者转化治疗的循证医学证据。西妥昔单抗无论联合两药化疗还是三药化疗作为RAS/BRAF野生型CRLM患者的转化治疗方案均可取得较高的ORR和手术转化切除率，三药组3-4级中性粒细胞减少和腹泻的发生率高于两药组。通过这项研究也进一步验证了在RAS野生型人群中，两药化疗联合西妥昔单抗依然是优选方案，并且可能已经达到了天花板效益，难被超越。研究显示出DpR在三药组显著更高，有统计学差异，但何种患者更适合该强化方案，仍需要进一步临床探索。诚然，研究的OS数据还需要继续随访。
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