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非小细胞肺癌（NSCLC）是肿瘤精准治疗领域的领导者，EGFR、ALK、ROS1等靶点的发展不断壮大着NSCLC靶向治疗版图。同时在NSCLC中，也存着BRAF V600、MET、KRAS等少见突变，这类驱动基因的发展目前到了怎样的程度？【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院肿瘤医院周清教授与中国医学科学院肿瘤医院深圳医院金时教授分享少见突变NSCLC 2023 WCLC/ESMO 最新进展。
广东省人民医院肿瘤医院院长，广东省肺癌研究所副所长，肺内二科主任
国际肺癌研究协会(IASLC）职业发展与奖学金委员会（Career Development & Fellowship Committee)委员
国际肺癌研究协会(IASLC）国际事务委员会（International Affairs Committee)委员
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
中国抗癌协会第一届国际医疗交流分会副主任委员
中国女医师协会第二届临床肿瘤专业委员会副主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员
广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员
擅长领域：以分子靶向治疗、免疫治疗为主的肺癌多学科综合治疗，对生物标志物指导下的肺癌精准治疗、靶向治疗耐药机制和克服耐药策略研究方面有深入研究。
科研论文：发表SCI论文100余篇包括Nature Medicine(IF=82.9), Lancet Oncology(IF=51.1), Cancer Cell(IF=50.3) Nature Reviews Clinical Oncology(IF=78.8) and Journal of Clinical Oncology(IF=45.3) ，其中第一作者或通讯作者48篇，单篇最高影响因子82.9分，影响因子＞50分总共6篇，影响因子＞20分总共11篇，总影响因子715.3分。
科研获奖：主持完成国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目五项和多项省级科研课题。主译译著一部，参加100余项国际、国内多中心临床研究，获得国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学科技奖一等奖两项，广东省科学技术奖一等奖两项、二等奖两项，广东医学科学技术奖一等奖一项。
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院肿瘤内科病区主任
天津医科大学肺癌研究所博士后
美国MD Anderson Cancer Center访问学者
深圳市高层次医学人才、深圳市龙岗区深龙英才
世界华人医师协会胸部肿瘤专委会委员、青委会秘书长
中国初级卫生保健基金会少见罕见突变肿瘤专委会副主委
CSCO免疫治疗专委会委员
中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会青委
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会委员
中国医药教育协会肺癌专委会青年委员
国家临床研究中心中国呼吸肿瘤协作组南区常委
广东省基层医药学会肺癌专委会副主委
广东省器官医学与技术学会肿瘤精准医学专委会副主委
广东省女医师协会肺癌专委会常委
广东省临医会免疫治疗专委会常委
深圳市医学会免疫治疗专委会常委
深圳市医学会胸部肿瘤MDT专委会常委
获国家自然基金项目资助两项
在Annals of Oncology等期刊发表第一作者SCI文章10余篇，共同作者SCI文章30余篇
获省级科技进步奖五项
MET检测与临床研究开展的现状与发展
Q1. 第十三届中国肿瘤学临床试验发展论坛暨CTONG 2023年度会议于10月28日在佛山召开，大会中有关于MET 领域相关议题，请您谈谈MET信号通路的生理作用及MET异常时的致癌机制？
周清教授：非常感谢大家对于CTONG年会的关注，CTONG着眼于未来之星，本次会议我们也看到了非常多的研究进展，包括在未来一段时间内引领研究方向的热门话题。本次会议包含了MET靶点的相关进展，作为备受关注的靶点，MET存在多种变异类型，包括经典的驱动基因METex14跳突，以及MET扩增、MET蛋白过表达等。可以说，MET既是老靶点，也是让我们不断去探索未知领域的新靶点。目前，有多种针对METex14跳突的新药正在研发，且在研究中取得了很好的疗效，但在MET扩增和MET蛋白过表达领域，我们还面临着很多挑战。MET就是这样一类既能带来成就，也具有挑战性的靶点。
Q2. 少见突变的检测越来越受到关注，请您谈谈 MET异常的检测？
周清教授：少见驱动基因的检测是重要的话题。在今年3月召开的中国肺癌高峰论坛中，已公布了针对少见驱动基因突变检测的专家共识。专家共识提出，对于少见靶点，优先推荐NGS检测，以整个Panel进行检测，而非单个基因的单独检测。共识推荐了可以进行至少涵盖50个常见变异基因的大Panel检测，同时RNA-seq可以作为补充。
对于METex14跳突我们同样优先推荐NGS检测，因为临床上通常不会为单独检测METex14而进行基因检测，而是将其涵盖在大Panel中一起检测。不过对于MET扩增和MET蛋白过表达，我们目前仍然没有最好、最稳定的检测方法，FISH、PCR、NGS都可以检测MET扩增，但如何界定阈值仍存在较大争议。同样，MET蛋白过表达的检测也存在很大挑战，不同抗体的选择，不同病理专家的解读，都可能影响同一份标本的检测结果。因此，在MET检测领域，我们还需要进行更多的探索。由于MET异常本身可以作为原发突变或继发突变出现，因此在其他驱动基因靶向治疗耐药后，检测MET异常也同样非常重要。
Q3. 少见突变临床研究样本量相对较小，以MET靶点为例，最新报道的MET 抑制剂真实世界研究数据与注册临床研究数据高度一致，您如何看待关于少见突变RWE的价值和临床意义？
周清教授：少见靶点的患者数量少的确是临床研究面临的问题。临床研究无法获得足够大的样本量。以METex14跳突为例，在中国亚裔NSCLC患者中，突变发生率仅为1%~2%，我们很难开展大样本量的临床研究。因此对于这类少见靶点，真实世界研究就成了非常重要的数据补充，在真实世界中，我们可以拥有较大的样本量，研究结果可与临床研究数据相互印证。
一些来自欧洲、美国的关于METex14跳突真实世界的研究为我们提供了大样本量的数据。例如针对MET 抑制剂，在欧洲的真实世界研究中，MET抑制剂一线靶向治疗ORR可达到60%以上，中位PFS达到10个月，与临床研究数据高度一致。而在美国更大样本量的真实世界研究中，同样观察到70%以上的ORR，中位PFS还未达到。MET抑制剂在真实世界中的这些疗效数据与临床研究都高度一致。当然，MET 抑制剂可以获得在欧洲、美国的真实世界数据是由于其在这些地区获批较早，未来随着更多MET抑制剂在国内上市，我们可以开展中国的真实世界研究为临床数据提供补充。
CTONG正准备启动针对少见靶点的全国多中心真实世界研究，希望通过大样本量的真实世界研究为临床实践指导提供更完整的循证医学证据。
BRAF突变/KRAS突变治疗现状与研究方向
Q4. 今年WCLC/ESMO会议已落下帷幕，EGFR-TKI 耐药后BRAF突变是备受关注的话题，请您谈谈继发BRAF突变NSCLC 治疗现状及临床治疗策略？
金时教授：对于晚期EGFR突变 NSCLC患者，三代EGFR-TKI已经在一线治疗中取得广泛应用，目前面临的挑战是三代EGFR-TKI耐药后的问题。三代EGFR-TKI的耐药机制复杂，分为EGFR依赖型和EGFR非依赖型，EGFR非依赖型耐药又可分为旁路激活和组织表型转化，EGFR依赖型主要有C797S突变，EGFR非依赖型耐药的旁路激活包括BRAF V600继发突变、MET异常、HER2扩增等。
其中，BRAF V600突变受到越来越多的关注，BRAF V600突变的发生率约为3%~7%。对于EGFR突变继发BRAF V600突变的患者，可以选择靶-靶联合作为解救治疗方案。过去可能因为再次活检，没有相应的靶向药物可及，一些医生、患者会难以接受耐药后二次穿刺进行基因检测。但现在达拉非尼联合曲美替尼已经获批BRAF V600 转移性NSCLC 适应症，并且于2023年也纳入医保，再次检测后，如果出现BRAF V600突变，患者仍可从靶向治疗中继续获益，且NCCN、CSCO指南明确建议出现耐药的患者仍进行再次活检明确耐药机制，组织/血液再活检助力耐药机制分析，明确靶向治疗疾病进展后肿瘤基因分型，进一步指导后续治疗。已有越来越多患者逐渐接受了二次检测，甚至主动提出进行二次检测，检测普及度的提高有助于精准治疗的发展。
针对EGFR继发BRAF V600突变的患者，临床上我们采取EGFR-TKI+达拉非尼+曲美替尼（D+T+O）的三药模式，也获得很好的疗效。该模式有望为患者带来更长的生存获益，我很期待更多类似达拉非尼联合曲美替尼的靶向药物为EGFR-TKI旁路激活经治患者带来第二次靶向治疗的机会。
Q5：针对KRAS靶点，从既往的“不可成药”到目前进入了群雄涿鹿的时代，请您简单谈谈KRAS G12C抑制剂的药物研发历程？
金时教授：自靶向治疗时代开启以来，KRAS靶点就备受关注。西方人群KRAS突变NSCLC 发生率约为25%，中国人群发生率约为10%，其中G12C突变最为常见。实际上，KRAS突变发生率并不低，仅次于EGFR突变 ，但在EGFR-TKI已经历经三代发展后，KRAS却始终难以成药，主要原因是KRAS的正常活性也是许多正常细胞功能所需要的活性，直接抑制KRAS的药物，则该药物毒性可能会很大；且 KRAS以皮摩尔浓度的亲和力与GDP和GTP结合，严重阻碍了开发核苷酸竞争性抑制剂；此外，KRAS蛋白表面比较光滑，缺少理想的小分子结合口袋，难以设计高亲和力变构抑制剂，使得靶向药物难以与其结合，因而难以成药。
然而随着之后药物研发技术的进步，研究者发现KRAS G12C位点是个突破口，可以找到药物结合部位，并因此而发展出更多的潜在KRAS G12C靶向药物。
如今，KRAS G12C靶点终于成药，并有两款药物获批，虽然第一款KRAS G12C 抑制剂的适应症被撤回，但还有更多靶向KRAS G12C相关药物研发如火如荼进行中。第一个取得成功的“先驱”可能并非完美，但正是在前人经验基础上的进一步探索，才能开展更进一步的研究，为KRAS G12C患者带来更长久的生存。在研究者们前赴后继的努力下，针对G12C靶点也将迎来更好的药物。
针对KRAS上下游通路易激活的特点，目前已有一些药物尝试通过联合靶向治疗或联合化疗提高疗效，并在临床研究中观察到PFS的延长，且毒性可控。因此，我们对于KRAS G12C靶点充满信心，也期待可以拥有更多靶向治疗药物。我也期待自己在未来更多参与相关临床研究，积累经验，最终为患者作出更好的治疗决策。
Q6: 今年WCLC/ESMO会议上KRAS靶点备受关注， 请您谈谈KRAS 靶点的治疗现状以及未来发展方向？
金时教授：KRAS靶点在迈出历史性的第一步之后，受到了越来越多的关注，KRAS通路与其他通路存在交联，使得上下游信号通路更容易被激活。基于此，很多研究者尝试开展联合治疗模式，包括联合SHP2抑制剂、化疗或免疫治疗的模式。今年WCLC 也报道了KRAS 抑制剂联合SHP2抑制剂的数据，结果也比较可观，联合治疗推荐剂量的安全性良好，大多数AE为1-2级，整体肝毒性较低，且无肺炎发生。尤其在KRAS G12C经治的患者中可能是克服耐药的策略之一。2023 ESMO 同样报道KRAS 抑制剂联合免疫一线治疗II期临床研究，结果表明对于PD-L1 TPS ≥50% KRAS G12C初治患者，ORR可达63%（32/51），高于既往单药ORR约33%-57% 。但双药增效的同时，联合治疗的主要担忧在于不良反应的增加，由此带来的耐受性问题可能影响联合模式的进一步推广。特别是，与免疫联合时，肝毒性的增加使得我们用药时需要非常慎重。但总体来说，KRAS G12C靶点值得我们的关注。此外，对于KRAS G12C之外的靶点，例如KRAS G12D、KRAS G12V等，我们正迎来越来越多的治疗选择，例如针对KRAS G12D的高选择性蛋白降解剂，可以从另一个角度直接降解靶蛋白，起到更好的抑制作用。相信随着新机制药物的不断涌现，未来KRAS G12C家族将有更多靶向药可以造福患者。
审批码TML0012020-36586，有效期至2024-11-02，资料过期，视同作废
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