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新方向，新选择 | 低剂量仑伐替尼+特瑞普利单抗为多线治疗的妇科肿瘤患者带来希望曙光！

2023年11月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年11月5日-11月7日，国际妇科肿瘤协会年会（IGCS）隆重召开！IGCS致力于展示与妇科肿瘤研究、实践和治疗相关的最新临床进展和发展。在此次学术盛会上，来自北京协和医院冯凤芝教授团队的研究（低剂量仑伐替尼联合特瑞普利单抗治疗既往接受过多线治疗的妇科肿瘤患者：一项疗效和安全性的初步研究）以Poster的形式亮相于IGCS。该研究首次在中国人群中验证了靶免联合的有效性与安全性，可能为此类患者带来一种新的治疗策略。

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商晓博士在2023 IGCS大会现场展示壁报

研究背景

当前，接受过多线治疗的晚期妇科肿瘤患者的治疗选择极其有限。仑伐替尼联合免疫检查点抑制剂后线治疗晚期子宫内膜癌显示出良好的疗效，并已获得FDA批准。晚期卵巢癌患者的标准治疗方案为含铂化疗，约80%的患者会复发并逐渐变成铂耐药。铂耐药的卵巢癌患者治疗选择有限，后线有效率仅20%-30%。仑伐替尼在国内外获得肝细胞癌、分化型甲状腺癌、肾癌、子宫内膜癌的适应症，推荐剂量为8-24mg。在KEYNOTE-775研究中仑伐替尼推荐剂量为20mg，研究中66.5%的患者经历了仑伐替尼的减量。考虑到经过多线治疗的妇科肿瘤患者对治疗的耐受性较差，需要更安全有效的治疗，本研究探索了低剂量仑伐替尼+特瑞普利单抗在接受过多线治疗的妇科肿瘤患者中的疗效与安全性。

研究方法

研究纳入了复发性、化疗难治性或转移性妇科肿瘤患者，口服仑伐替尼8/12mg（基于患者体重）QD +特瑞普利单抗240mg IV Q3W，直至疾病进展、不可耐受的毒性或患者自愿退出。研究主要终点为客观缓解率（ORR）和安全性（图1）。

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图1 研究设计

截至2023年9月30日，筛选了23例患者，其中22例患者纳入安全性和疗效分析。
13例（56.5%）患者接受 ≥3 线治疗。中位随访时间为10.9个月（范围：6.9-23.9），中位特瑞普利单抗治疗周期数为5.5（范围：3-21）。在数据截止日期，4例患者（18.2%）仍在接受治疗（表1）。

表1 入组患者基线特征

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疗效

患者ORR为50.0%（95% CI：28.2-71.8），中位缓解持续时间（DoR）为6.1个月（95% CI：2.8-9.4），疾病控制率（DCR）为90.9%（95% CI：70.8- 98.9）（表2）。
数据截止时，中位无进展生存期（PFS）为4.9个月（95% CI：2.0- 7.8），6个月和12个月PFS估计分别为45.0%和30.7%，在本次分析时，总生存期（OS）数据尚不成熟，36.4%（n=8）的患者发生OS事件（图2、3）。

表2 疾病缓解的疗效分析

图2 治疗缓解和随访的持续时间

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图3 Kaplan-Meier生存曲线

安全性

所有患者均发生至少1次治疗相关不良事件（TRAE），9例患者（40.9%）发生至少1次≥ 3级TRAE，未发生4级或5级TRAE或治疗相关死亡。
最常见的TRAE为甲状腺功能减退症（12例，54.5%）、高血压（11例，50.0%）、蛋白尿（11例，50.0%）、血小板减少症（11例，50%）; 最常见的≥ 3级TRAE为高血压（7例患者，31.8%）和蛋白尿（2例患者，9.1%）（表3）。对于TRAE相关的治疗调整，22例患者中有11例（50.0%）因TRAE导致仑伐替尼给药延迟和/或减量，其中6例患者的仑伐替尼剂量为8-12 mg，3例患者的最小剂量为4 mg，2例患者最终停药（仑伐替尼和特瑞普利单抗）。1例（4.5%）患者因TRAE而停用特瑞普利单抗。

表3 治疗相关不良事件

研究结论

该研究结果表明，低剂量仑伐替尼+特瑞普利单抗显示出有希望的抗肿瘤活性和可耐受的毒性，可能成为重度复发或化疗难治性妇科肿瘤的一种治疗选择。未来需要进一步的前瞻性研究以验证该结果。

图4 完整Poster

指导专家研究解读

难治性妇科肿瘤目前尚无标准治疗手段，很多挽救方案疗效欠佳，一旦复发或耐药也很难治愈。对于难以治愈的肿瘤来说，更多的是为了延长生存时间^[1]。因此在选择治疗方案时，不仅要考虑疗效，而且要考虑患者的耐受性、药物的可得性、经济毒性以及生活质量。
仑伐替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，可抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，也可抑制成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1,2,3,4和血小板衍化生长因子受体α（PDGFRα），KIT及RET等与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK^[2]。
仑伐替尼具备免疫调节活性。如在肝癌免疫微环境中，仑伐替尼可下调肿瘤相关巨噬细胞及单核细胞，并上调细胞毒性T细胞活性及促进NK细胞的激活和浸润^[3]；仑伐替尼还可通过阻断FGFR4，减少肿瘤细胞PD‑L1表达和调节性T细胞浸润，重塑肿瘤免疫抑制微环境来增强抗肿瘤免疫应答^[4]。上述特性为仑伐替尼联合免疫治疗提供重要理论依据。
2020年ESMO公布的LEAP 005研究^[5]探索了仑伐替尼+帕博利珠单抗的“可乐”组合在经治晚期实体瘤患者中的潜力，其中入组了最多接受过四线治疗的卵巢癌患者，研究结果显示该队列ORR为32.3%，PFS达4.4个月，6个月PFS率为47.1%，且不良反应可控，展现出仑伐替尼联合免疫治疗在妇科肿瘤中的治疗前景。该研究中仑伐替尼起始剂量为20mg，但研究未纳入中国人群。
本研究结果也首次在中国人群中证实了，既往接受过多线治疗的妇科肿瘤患者，接受仑伐替尼联合免疫治疗具有可观的疗效和良好的安全性。最值得一提的是，本研究根据患者的体重选择低剂量仑伐替尼8/12mg，充分考虑了经过多线治疗患者的耐受性和依从性，该剂量可保证患者在治疗有效的前提下，最大程度保障患者的用药安全和生活质量。临床观察发现部分卵巢癌患者应用仑伐替尼联合免疫治疗后肿瘤控制良好，CA125等肿瘤标志物也不断下降，且不良反应很轻，能保持很好的生活质量。这样的情况不仅让患者更有治疗信心，我们也感到非常欣慰。未来随着妇瘤领域研究的进一步深入，患者还将有望获得更长的生存。
总之，期待未来进一步相关靶免联合的临床研究，为难治性妇科肿瘤患者提供新的治疗选择！

专家介绍

研究者简介

商晓医学博士

副主任医师

中国医学科学院北京协和医院妇产科学系
妇科肿瘤中心副主任医师
国家自然科学基金面上项目第二完成人
四项实用新型专利
曾获教育部科学技术进步奖一等奖（2014）
发表论著数篇并参与多部书著的编写和翻译工作
参与并管理了多项临床研究

指导专家简介

冯凤芝教授

主任医师

北京协和医院妇产科学系妇科肿瘤中心主任医师，教授，博士生导师
擅长妇科各种肿瘤的诊断和治疗

责任编辑：Hedy
排版编辑：Jessica

参考文献

[1] 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会 . 妇科恶性肿瘤多学科诊疗中国专家共识（2022年版）［J］. 中国癌症杂志, 2022, 32 (8): 747-756.
[2] 乐卫玛^®说明书.
[3] Kimura T, Kato Y, Ozawa Y, et al. lmmunomodulatory acti-vity of lenvatinib contributes to antitumor activity in theHepa1-6 hepatocellular carcinoma modellJ]. Cancer Sci,2018,109(12):3993-4002.DOI:10.1111/cas.13806.
[4] Xu J Shen J, Gu S, et al. Camrelizumab in combination withapatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (RESCUE): a nonrandomized, open-label, phase lltriall.Clin Cancer Res,2021,27(4):1003-1011.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-2571.
[5] Zarnie Lwin, et al. LEAP-005: Phase 2 Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Previously Treated Advanced Solid Tumors. 2020 ESMO.