王洁教授：EGFR ex20ins突变NSCLC临床诊治格局或将迎来重大改变
EGFR外显子20插入（EGFR ex20ins）突变是EGFR的第三大变异，在中国人群中，EGFR ex20ins突变占EGFR基因突变的4-12%，占非小细胞肺癌（NSCLC）的3%。EGFR EX20ins 突变具有异质性高、难治性、预后差、恶性程度高等特点。近年来，越来越多的针对该突变的新药出现，但靶向治疗在一线治疗中的推荐仍然缺乏证据，携带EGFR ex20ins的NSCLC亟需新疗法。目前已有数种小分子药物进入临床试验阶段，值此契机，【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院王洁教授对EGFR EX20ins 突变NSCLC目前临床治疗现状和一线治疗最重要的突破性进展进行解读，以启迪临床实践。
中国医学科学院肿瘤医院内科主任
2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者
国家“杰出青年”基金获得者
教育部创新团队带头人
第七届中国青年女科学家奖获得者
入选国家百千万人才工程并获有突出贡献中青年专家称号
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员
中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京医学会肿瘤分会副主任委员
北京慢性病防治与健康教育研究会副会长
EGFR ex20ins 突变NSCLC临床治疗现状面临困境，翘首以盼治疗新机会突破重围
王洁教授：众所周知，无论从世界层面还是中国层面EGFR突变已经被研究了约二十年。目前临床上把EGFR突变分成经典突变，包括EGFR 19号外显子缺失、EGFR 21号外显子点突变等比较常见的突变；和另一较常见的大类，EGFR 20号外显子插入突变是继EGFR 19外显子缺失和21外显子L858R点突变两大常见突变外EGFR的第三大突变。在这些突变中，EGFR 20号外显子插入突变患者的治疗最为棘手，主要原因是由于该类突变患者的突变亚型很多，异质性很强，预后也很差，而且由于20号外显子插入以后结构上这种空间位阻的关系，导致它对现有的一到三代EGFR TKI均不敏感，对铂类标准化疗甚至铂类联合抗血管药物乃至铂类联合免疫治疗的效果也不够理想。因此，这类EGFR 20号外显子插入突变患者在治疗上面临着巨大的挑战。
目前，我国和美国获批的药物均用于二线治疗，我国上市的药物主要有莫博赛替尼和舒沃替尼两种。对于EGFR 20号外显子插入突变NSCLC的一线治疗尚无获批药物。据悉，最近莫博赛替尼由于一线治疗的结果不尽人意，在全球范围内对既往获批的二线适应症启动退市。综合来看，对于EGFR 20号外显子插入突变患者的临床诊疗，我们仍面临很大的挑战。
深度剖析传统EGFR TKI对逆光而来的EGFR ex20ins 突变NSCLC疗效受限机制
王洁教授：传统的EGFR TKI对EGFR 20号外显子插入突变 NSCLC的疗效非常有限，主要原因是EGFR 20号外显子插入突变导致结构上空间位阻的关系改变，在药物化学领域的国际顶级期刊EJMC上，浦合医药（苏州浦合医药科技有限公司）今年发表了一篇分析EGFR 20号外显子插入突变药物研发难点的论文，论述了YK-029A的设计理念和作用模式[1]。总体来说，EGFR 20号外显子插入突变根据突变发生的具体位置和插入氨基酸的不同，导致亚型繁多，并具有非常强的异质性，目前已在全球范围内发现多达100余种突变亚型。因此，设计一个药物分子可以同时结合并且克服这么多的突变亚型，对于新药的研发是巨大的挑战。同时我们也知道，激酶抑制剂基本都是通过小分子和ATP的直接的竞争来产生激酶抑制的活性。而EGFR 20号外显子插入突变的形式是非常多样的，无论是从前端插入还是从后部插入，绝大部分与ATP仍都保持着很强的亲和力。这种亲和力远远强于其它突变，比如EGFR 19号外显子缺失突变、21号外显子点突变等EGFR常见突变，对EGFR 20号外显子插入突变抑制剂的研发提出了极大挑战。并且，这种空间位阻效应导致一到三代EGFR-TKIs无法进入这种活性构象域中发挥治疗作用，从而降低了对一到三代EGFR-TKIs对EGFR 20ins的亲和力，也是我们前面提到的EGFR 20号外显子插入突变，对一到三代EGFR TKIs药物疗效均不尽人意的原因。
解读EGFR ex20ins 突变NSCLC的一线治疗突破性进展，期望改写EGFR EX20ins NSCLC临床实践
王洁教授：对于EGFR 20号外显子插入突变患者来说，面临的挑战除了要有药可治之外，还需要更多的新药应用逐步从后线开展到一线。任何一个好的药物都是希望推到一线治疗的，但迄今为止，对于EGFR 20号外显子插入突变患者的治疗，尽管像舒沃替尼和莫博赛替尼在二线治疗里展现一定的疗效。但推到一线治疗，像莫博赛替尼最后退市也是由于其在一线治疗里得到阴性的结果。对于EGFR 20号外显子插入突变的患者来说，探讨一线治疗领域的药物研究是非常重要的。
最近，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的由我国学者领衔的国际多中心3期研究PAPILLON研究评估了amivantamab作为同时靶向EGFR和MET的双抗药物联合化疗与单独化疗对照，在未经治疗的EGFR外显子20插入突变晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性，目前显示的数据非常好，是一种非常可观的联合治疗方案。结果显示，amivantamab+化疗组的中位PFS为11.4个月，客观缓解率（ORR）也达到了73% [2]。PAPILLON研究证明了amivantamab双抗与化疗的联合在疗效上的完胜化疗，但研究对照组选择的是单纯化疗。总体来说，以上方案为该类患者提供了非常好的治疗方式。除此之外，双抗类药物亦存在一定不良反应，毕竟是静脉输注，尤其与化疗的联合使用时还存在一定挑战。
事实上，我们更期待是使用上更加便捷的口服药物，例如浦合医药（苏州浦合医药科技有限公司）的YK-029A。其早期疗效和安全性数据，由我们团队发表在肺癌的顶刊JTO上。经证实的独立影像评估委员会评估的ORR高达73.1%，DCR为92.3%；研究者评估的中位无进展生存期（mPFS）为11.1个月，9个月的PFS率为69.7％，1年总生存率（OS率）为83.1％[3,4]。在所有可评估的亚组（包括脑转移患者及不同EGFR ex20ins突变亚型的患者）中，均能观察到治疗应答。尽管该研究是一项初步临床研究，样本量不是太多，但YK-029A凭借其I期研究中出色的疗效和安全性，已于2022年获得中国国家药监局药品审评中心（cde）授予的突破性治疗药物认定（BTD），成为迄今为止首个、初治EGFR ex20ins肺癌领域的突破性疗法新药，这也是截止目前该领域唯一一个获得CDE突破性疗法认定，且唯一一个在国际顶级期刊公布相对完整I期临床结果的针对一线治疗的小分子靶向药物。目前，YK-029A用于一线治疗的III期多中心的临床研究已启动，非常期待该研究能够取得阳性结果。
1. B. Liu, F. Gao, H. Zhao, S. Yuan, X. Peng, P. Zhang, J. Wang, T. Zhang, M. Duan, Y. Guo, Discovery of YK-029A, a novel mutant EGFR inhibitor targeting both T790M and exon 20 insertion mutations, as a treatment for NSCLC, European Journal of Medicinal Chemistry (2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115590.
2. Zhou C, Tang K-J, Cho BC, et al., for the PAPILLON Investigators*, Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. N Engl J Med. 2023 Oct 21. doi: 10.1056/NEJMoa2306441.
3. Duan J, Wu L, Yang K, Zhao J, Zhao Y, Dai X, Li M, Xie Y, Yao Y, Zhao M, Zhou C, Ren X, Liu Z, Pan Y, Li Y, Liu B, Cheng Y, Miao L, Yu Q, Zhang Z, Liu X, Cui J, Zhang Y, Zhang L, Li X, Li X, Shen B, Chen B, Zeng S, Li B, Hu Y, Li L, Wu R, Song Q, Wang J, Safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of YK-029A in treatment-naïve patients with advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR exon 20 insertion mutations: A phase I trial, Journal of Thoracic Oncology (2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2023.09.1449.
4. Jianchun Duan, et al. Safety and preliminary efficacy of YK-029A, a novel EGFR TKI, in patients with advanced NSCLC harboring ex20ins, T790M or rare mutations. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 9014)（Poster Bd #2）
段建春教授：突破性疗法创新药YK-029A为EGFR ex20ins突变NSCLC一线治疗带来获益曙光
随着对肺癌诊疗的不断深入，不同驱动基因突变与EGFR-TKI疗效的关联被发现。EGFR 20外显子插入突变（EGFR exon 20ins）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者总体对一代、二代、三代的EGFR-TKI治疗均不敏感，且目前尚无较好的一线治疗靶向药。
中国医学科学院肿瘤医院段建春教授代表王洁教授研究团队携三代EGFR-TKI——YK-029A的研究数据“Safety and preliminary efficacy of YK-029A, a novel EGFR TKI, in patients with advanced NSCLC harboring ex20ins, T790M or rare mutations”曾在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）上作为壁报亮相，近期又以题为《Safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of YK-029A in treatment-naïve patients with advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR exon 20 insertion mutations: A phase I trial》发表在Journal of Thoracic Oncology之上。该药物目前已获EGFR exon 20ins NSCLC初治突破性疗法认定。值此契机，【肿瘤资讯】特邀段建春教授就EGFR exon 20ins NSCLC的诊疗现状和新突破进行精彩解读。
中国医学科学院肿瘤医院 内科
中国医学科学院肿瘤医院山西医院内科主任
CSCO理事
CSCO肉瘤专家委员会副主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO免疫治疗专家委员会委员
CSCO青年专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员
中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会 常务委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常委
北京医学会肿瘤学分会青年委员会委员
教育部“创新团队”骨干成员
国自然青年基金，国自然面上项目获得者
荣获“教育部科技进步一等奖”，“国家科技进步二等奖”，“2021 年度茅以升科学技术奖——北京青年科技奖”
长期致力于肺癌为主的胸部肿瘤的规范化个体化多学科综合治疗及转化研究。
EGFR ex20ins突变NSCLC一线治疗困境亟需突破
段建春教授：EGFR ex20ins突变是NSCLC尤其是肺腺癌较为常见的一种突变。EGFR突变中EGFR ex20ins突变发生率低于EGFR 19号外显子缺失和21号外显子L858R置换突变这两种经典突变，为第三大类突变。中国人群EGFR突变的肺癌人群占比非常高，EGFR ex20ins突变患者的发病率可能并不低于像ALK融合、ROS1融合等突变，综合估算，EGFR ex20ins突变的患者数量不容小觑。
本团队既往对EGFR ex20ins突变NSCLC的研究中发现，EGFR ex20ins突变对传统的一至三代EGFR TKIs不那么敏感，与上文所提到的那两类敏感突变有所区别。整体看，EGFR ex20ins突变NSCLC患者具有恶性程度高，异质性强，预后差的特点。
临床上对EGFR ex20ins突变NSCLC患者无论是一代/二代TKI还是传统的含铂双药方案的化疗（包括含铂双药方案化疗联合免疫或者联合抗血管生成治疗），整体疗效欠佳。此类患者一线治疗的中位无进展生存期（PFS）基本上在4到6个月之间，远不能满足临床治疗需求，临床诊疗仍存在很大的挑战。
目前已获批的有莫博赛替尼又称TAK-788，是一个二线靶向用药。由于TAK-788的一线三期临床研究的结果为阴性，因此，武田公司已经撤回了该药在FDA针对EGFR 20外显子插入突变的适应症。由此可知，对于该类患者的治疗非常困难。另一个药物是舒沃替尼，目前在国内已获批二线适应症，但实际上仍远不能满足治疗需求。临床上，针对EGFR ex20ins突变的高效低毒的创新药物是每位医生和患者都迫切需要去努力的方向。
本项研究中YK-029A也是第三代EGFR TKI，临床前研究探索了其对EGFR T790M突变包括EGFR的少见突变，以及EGFR ex20ins突变等多种不同类型突变的疗效和安全性。结果惊喜的发现，YK-029A在EGFR ex20ins突变的细胞系以及临床患者中均表现出非常优异的治疗潜力，有望填补EGFR ex20ins突变NSCLC治疗方案的空白。尤其从队列研究中发现，针对一线接受YK-029A的EGFR ex20ins突变NSCLC队列，从疗效、缓解持续时间、PFS和安全性等方面，均显示出非常好的效果。
YK-029A的I期临床研究结果振奋人心
段建春教授：EGFR ex20ins突变NSCLC患者的临床治疗远没有满足需求，目前上市获批的莫博赛替尼还有舒沃替尼，均仅获批二线治疗的适应症，另外莫博赛替尼还因一线治疗的阴性结果撤回了相应适应症。目前针对EGFR ex20ins突变的患者，临床治疗策略国内外指南均推荐参考驱动基因阴性NSCLC的治疗。
本项研究创新之处在于ⅠA和ⅠB期的研究首次探索了YK-029A针对EGFR不同突变类型患者的疗效、安全性、耐受性及药代动力学。初步结果发现YK-029A在未经治疗的EGFR ex20ins突变的患者中，无论是安全性、耐受性，药代动力学，以及初步疗效，均有令人惊艳的表现。安全性分析中，未观察到YK-029A剂量限制毒性，也未达到最大耐受剂量，表明其有较宽的安全窗口，并在一定的剂量时显示出非常好的疗效。据此选择了最佳的生物治疗剂量，在EGFR ex20ins突变患者中进行相应治疗。
EGFR ex20ins突变与既往敏感突变EGFR的表型具有一定的差别，因此，针对EGFR ex20ins突变较高的药物浓度才有较好疗效。但如果药物对EGFR ex20ins突变选择性不强，过高的药物浓度则会影响患者的安全性。对于奥希替尼来说，它针对EGFR 20ins突变类型细胞系的IC50值相对更高，更接近野生型EGFR，因此它对EGFR ex20ins突变患者的疗效似乎并不理想。对于YK-029A，其对野生型的EGFR和EGFR ex20ins突变的IC50值具有很大的差别，因此可以发现YK-029A对EGFR ex20ins突变患者展现出了非常好的疗效。
在初治队列研究中，可初步看到YK-029A对EGFR ex20ins突变患者的疗效，经证实的独立影像评估委员会评估的客观缓解率（ORR）高达73.1%，DCR为92.3%[1,2]，对比既往研究，针对此较为难治的突变位点，YK-029A疗效显著。另外，针对中位PFS，根据现有研究者评估的疗效可达11.1个月，对比传统的治疗方案4-6个月的中位PFS，YK-029A在EGFR ex20ins突变NSCLC的一线治疗中的疗效获益非常显著。
本项研究中的YK-029A，是一种口服、不可逆的针对多种EGFR突变亚型的高选择性的EGFR TKI。凭借其Ⅰ期研究中出色的疗效和安全性，已于2022年获得中国“突破性疗法认定（BTD）”，成为迄今为止首个、初治EGFR ex20ins肺癌领域的突破性疗法新药。目前，该领域内还有其它药物的研究正在开展，而针对YK-029A正在开展一项一线治疗的Ⅲ期研究，与传统化疗做头对头比较，期望在更大规模人群中进一步验证药物疗效，为该类患者带来更多希望。
YK-029A为EGFR ex20ins初治肺癌带来新曙光，多层面探究开辟持续获益提升
段建春教授：EGFR ex20ins突变NSCLC带来的临床挑战仍然存在。
第一，临床上对EGFR ex20ins突变的检测。既往有研究显示不同EGFR ex20ins突变的类型，是继发突变还是原发突变，可能在疗效方面也会有一定差异。目前临床中大部分医院可能应用的多是PCR的方法检测EGFR ex20ins突变，然而其只能够检测患者具有EGFR 20外显子插入突变，具体究竟是哪种类型的突变，是近环还是远环突变，该方法并不能精确检测诊断。另外，EGFR ex20ins突变检测的准确性以及检测方法标准的制定同样非常重要。
第二，EGFR ex20ins突变NSCLC具有很强的异质性，患者接受靶向治疗后的疗效也参差不齐。对异质性非常强和特殊转移部位的患者（比如合并肝转移和脑转移），YK-029A的疗效尚不明确，还有待于更多的临床实践来加以验证。
第三，针对不良反应的管理。小分子靶向药物多合并不同程度的轻到中度不良反应。YK-029A也有其相应的不良反应，还需在大规模的人群中取得更多的数据。口服靶向药以患者居家服用为主，药物相关的不良反应早期发现、早期控制和管理，让患者获得药物的长期使用耐受性非常重要。
第四，是否可以如三代EGFR TKI一样，联合化疗进一步提高一线治疗的疗效，给患者带来更多获益？疗效优化的探索是无止境的，希望患者在一线治疗中能够获得更好的PFS、更高的生活质量以及更长的病情缓解，仍需继续深入探索。
最后一点，耐药机制的探索。无论在化疗药物时代、靶向药物时代还是免疫治疗时代，患者不同的治疗阶段均可能会出现不同程度的原发性的耐药或继发性的耐药。对于耐药机制的进一步探索，包括针对克服耐药机制进行新的药物研发，也是一直以来的努力方向。
以上均是未来需要关注的重点问题！
1. Duan J, Wu L, Yang K, Zhao J, Zhao Y, Dai X, Li M, Xie Y, Yao Y, Zhao M, Zhou C, Ren X, Liu Z, Pan Y, Li Y, Liu B, Cheng Y, Miao L, Yu Q, Zhang Z, Liu X, Cui J, Zhang Y, Zhang L, Li X, Li X, Shen B, Chen B, Zeng S, Li B, Hu Y, Li L, Wu R, Song Q, Wang J, Safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of YK-029A in treatment-naïve patients with advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR exon 20 insertion mutations: A phase I trial, Journal of Thoracic Oncology (2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2023.09.1449.
2. Jianchun Duan, , et al. Safety and preliminary efficacy of YK-029A, a novel EGFR TKI, in patients with advanced NSCLC harboring ex20ins, T790M or rare mutations. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 9014)
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