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十邑论坛第215期｜走近ESMO研究进展： RATIONALE305研究证实替雷利珠单抗可解决胃癌治疗临床痛点

2023年10月31日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）研究。本期十邑论坛带来了RATIONALE-305研究，即替雷利珠单抗胃癌一线最终分析数据的解读，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院赵珅教授进行相关研究解读。

赵珅解读

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赵珅

副主任医师，医学博士，硕士生导师

腹部肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
临床研究多次在国际会议ASCO GI、ASCO、ESMO以壁报及口头形式展示。同时在重度癌痛止痛治疗方面治疗，获得2022年福建省抗癌协会科技奖。积极关注肿瘤领域新进展的传播，在福建省抗癌协会支持下每周在肿瘤资讯十邑论坛专栏及4个微信平台传播国际肿瘤新进展知识，获得好评。主持生自然科学基金、省卫生计生委等多项课题项目，参与多项全国多中心临床研究。在SCI源期刊、国内核心期刊发表论文数十篇。

RATIONALE 305研究是一个随机对照、双盲、全球多中心的Ⅲ期临床研究，在该研究既往的研究结果中替雷利珠单抗在晚期胃癌一线治疗中已显示出了治疗优势，在今年的ESMO 大会上，已对该研究的最终数据进行了更新。

RATIONALE 305研究：入组更贴近临床实际

RATIONALE 305研究与其它同类的随机Ⅲ期临床研究相比，具有自身的特点：其一，在分组中化疗方案选择了XELOX或FP，替雷利珠单抗组的患者，在化疗与替雷利珠单抗联合应用6个周期之后，第7周期采用替雷利珠单抗（200mg）联合卡培他滨维持治疗，而安慰剂组仅采用化疗进行全身治疗（图1）。

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图1：RATIONALE 305研究设计

由于胃癌的异质性问题，因此，在化疗方案、维持阶段策略时，研究者可以结合患者个体情况基于当地指南推荐和临床实践进行选择，充分检验替雷利珠单抗治疗胃癌的疗效，具有更强的临床普适性。研究的主要终点是PD-L1评分≥5%人群中的总生存（OS）以及治疗意向人群（ITT）人群中的OS；次要研究终点包括无疾病进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）以及疾病控制率（DCR）。在分层因素中，考虑了免疫治疗获益人群特点不清晰的痛点，还进行了多项的分层，例如：不同地区的分层、 PD-L1表达评分分层以及化疗方案分层，还特别加入了腹膜转移情况分层（图2）。

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图2: RATIONALE 305研究分层情况

研究计划入组980例患者，在ITT人群（所有随机的受试者）中，如出现768个OS事件，单侧α值为0.025，具有87%的可信度，检测出的风险比（HR）为0.8。数据截至2023年2月28日，ITT人群出现776个OS事件，进行了最终分析。在ITT人群中，替雷利珠单抗联合化疗组入组了501例患者，安慰剂联合化疗组入组了496例患者，两组患者特征具有均衡性。由于胃癌的异质性强，东西方差异大，纳入的患者来自全球且分布广泛，最终全球一共有13个国家和地区的胃癌患者在接受替雷利珠单抗治疗后显示出了疗效。纳入患者几乎均有远处转移，腹膜转移的患者占比约为44%，入组人群更贴合临床实际。PD-L1表达评分≥5的患者人群占比仅为55%。

RATIONALE305研究证实，替雷利珠单抗联合化疗可以给胃癌患者带来全面获益

在RATIONALE305研究中，大家最为关注的是OS的结果。不论是在ITT人群还是PD-L1评分≥5%的人群中，都观察到了患者生存期的改善。在ITT人群中，替雷利珠单抗组与化疗组的中位OS时间分别是15.0个月和12.9个月，死亡风险降低了20%，而在PD-L1评分≥5%的人群，替雷利珠单抗组的治疗优势更加明显，患者的死亡风险降低了29%，中位OS时间亦延长了3.6个月的时间，两条生存曲线分的特别开，而且，随着时间的延长，替雷利珠单抗组患者的生存优势更佳明显（图3）。

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图3: RATIONALE 305研究患者的OS情况

在随后的森林图中，显示无论患者的地域、转移情况，替雷利珠单抗均可给患者带来OS的获益，替雷利珠单抗带给患者的获益更加全面（图4）。

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图4: RATIONALE 305研究患者获益的分层分析

值得注意的是RATIONALE305研究对于腹膜转移的患者进行了精准的分层。虽然在其它研究中，例如：CheckMate-649研究、ORIENT-16研究和ATTRACTION-05研究都进行了腹膜转移的分层，但是，在ATTRACTION-05研究中对于腹膜转移的患者并未观察到获益。反之，在RATIONALE305研究中，替雷利珠单抗在使用过程中，可以看到该部分人群能够从免疫治疗中获得较好的疗效。

除此之外，研究亦观察到了ITT人群和 PD-L1评分≥5%人群的PFS获益，同样是PD-L1表达评分更高的患者更能从免疫治疗中获得更优且持久的获益（图5）。ITT人群和 PD-L1评分≥5%人群的疾病进展风险分别降低了22%和33%（图5），并且ORR研究结果亦显示，替雷利珠单抗组相比安慰剂组的ORR更高（47.3%vs40.5%）、DOR更长（8.6个月vs7.2个月）。在PD-L1评分≥5%人群中，替雷利珠单抗组患者的ORR（50.4%vs43%）和DOR（9.0个月vs7.1个月）更加出色（图6），证实了替雷利珠单抗联合化疗能够提高胃癌患者，尤其是PD-L1评分≥5%人群的ORR和延长DOR。

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图5: RATIONALE 305研究中患者PFS获益情况

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图5: RATIONALE 305研究中患者疗效获益情况

在DOR的分析中，可以看到替雷利珠单抗组12个月的DOR率为40%，与CheckMate649研究的41%相似，而在24个月时，替雷利珠单抗联合化疗的优势就开始显现，2年的DOR率可以达到29％，而CheckMate649研究中的2年DOR率仅为21%。当然，在PD-L1评分≥5%的患者中，2年DOR率更高可以达到38%，表明替雷利珠单抗联合化疗具备持久性。

国产替雷利珠单抗在胃癌治疗中大有前景

总之，RATIONALE 305研究显示国产的替雷利珠单抗联合化疗在晚期胃癌患者一线治疗中，能够给患者带来全面的获益，该获益在不同地域、不同转移的患者中，都未观察到差异。

此外，非常令人印象深刻的是，不论是ITT人群还是PD-L1阳性患者，2年的DOR率分别能达到30%和40%，表明替雷利珠单抗在治疗过程中一旦起效，就能够给患者带来持续的缓解。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Jelly
排版编辑：xiaodong