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【百家讲坛智慧引领】SOHO深度解析——共价BTKi治疗CLL的疗效与安全性梳理：新一代BTKi脱颖而出

2023年11月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在淋巴瘤领域，疾病诊疗就像是暗夜中的航行。面对复杂的情况和众多的治疗选择，我们常常感到迷惘。然而，正是在这漆黑的夜晚中，出现了一群探索者和引路人，凭借专业知识和经验，点亮了前行的明灯。《百家讲坛》系列栏目特邀国内淋巴瘤领域专家学者带来最前沿的学术解读，深入剖析学术文献中蕴含的知识宝藏，为临床实践提供指导。

共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）是目前慢性淋巴细胞白血病（CLL）最广泛使用的药物之一，为CLL的治疗带来了突破的同时树立了新的疗效标准。而新一代BTKi在疗效和安全性方面再次突围，彰显优势。本期由来自四川省人民医院的王晓冬教授和南昌大学第二附属医院的陶思教授针对2023年第11届美国血液肿瘤学会（SOHO）年会上关于共价BTKi治疗CLL的疗效和安全性分析进行详尽解读^[1]，开启学术探索之旅！

精华速览

1. 共价BTKi在CLL患者中展现出良好的疾病控制力和可耐受的安全性。结构改良后的新一代共价BTKi在头对头研究中较伊布替尼显示出积极的安全性数据。
2. 在疗效方面，ELEVATE RR研究中，阿可替尼组和伊布替尼组的PFS相当；ALPINE研究中泽布替尼组的PFS相对伊布替尼组更优，特别是在中国CLL人群中疗效优势更为明显。

概述

BTK是胞质内非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员，也是B细胞抗原受体（BCR）信号通路的关键组成部分，尤其是在B细胞的激活、增殖、生存和分化中，BTK扮演着重要的角色。多项临床研究证实共价BTKi在CLL疾病控制和延长患者生存方面表现出显著的优势，具有不可撼动的治疗地位。目前有三种共价BTKi被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗CLL：伊布替尼、阿可替尼和泽布替尼。这些药物主要通过安全性来区分，而泽布替尼和伊布替尼在疗效方面也可能存在差异。以下内容将回顾这3种共价BTKi的疗效和安全性。

疗效

伊布替尼

作为全球首个共价BTKi，伊布替尼是一种中等选择性的强效BTK抑制剂。其出现标志着CLL的治疗从传统的化疗逐渐向无化疗模式发展。在多项研究中表明，相较于免疫化疗cBTKi能显著改善患者的长期生存。

RESONATE-2研究

RESONATE-2研究对比了伊布替尼和苯丁酸氮芥治疗初治CLL患者的效果，伊布替尼组4年ORR为92%，且中位PFS（未达到 vs 15个月）优于苯丁酸氮芥组，疾病进展和死亡风险明显下降^[2]。

阿可替尼

作为第二个进入临床的共价BTKi，与伊布替尼相比，阿可替尼被设计成一种对BTK具有更高选择性的BTKi。同样，在不同CLL的临床研究中，阿可替尼显示出持久的疗效。

ELEVATE RR研究

阿可替尼进行了一项和伊布替尼头对头对比治疗R/R CLL的ELEVATE-RR研究。结果提示，中位随访40.9个月，两组的中位PFS均为38.4个月（HR 1.00）。总体来看，该研究中阿可替尼和伊布替尼具有相同疗效^[3]。

泽布替尼

与阿可替尼类似，新一代共价BTKi泽布替尼通过打开嘧啶环，优化分子结构，具有更高的选择性，且能最大限度地抑制组织中的BTK。

SEQUOIA研究

SEQUOIA研究显示，经IRC评估，泽布替尼治疗初治CLL患者的PFS显著优于苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）免疫化疗组，24个月PFS率85.5% vs 69.5% (HR： 0.42， 95%CI, 0.27-0.63; 双边p＜0.0001)。在IGHV未突变和11q-等高危患者亚组中同样观察到了疗效优势^[4]。

ALPINE研究

ALPINE III期研究比较了泽布替尼和伊布替尼治疗R/R CLL/SLL患者的疗效和安全性。中位随访29.6个月，经研究者评估，在ITT人群中泽布替尼组的PFS显著优于伊布替尼（24个月PFS 79.5% vs 67.3%，HR:0.65[95%CI，0.49～0.86]；双侧P=0.0024）^[5]。

ALPINE研究中国人群数据

与伊布替尼组相比，泽布替尼组PFS显著改善，将疾病进展或死亡的风险降低76%（HR 0.24; 95%CI 0.09～0.64; P=0.002）。泽布替尼组和伊布替尼组18个月PFS率分别为88.9%和71.6%。此外，泽布替尼对高危del(17p)/TP53突变患者更有利（18个月PFS率：80.0% vs 64.3%；HR 0.51; 95%CI 0.12~2.13）^[6]。

安全性

在头对头研究中还观察到了伊布替尼和两种新一代共价BTKi的毒性和安全性的差异。ELEVATE RR研究中，与伊布替尼相比，接受阿可替尼治疗的患者的心脏相关不良事件、房颤和高血压发生率较低，而头痛更常见。两种药物的感染和大出血事件发生率相当^[3]。ALPINE研究中，与伊布替尼相比，泽布替尼的心脏相关不良事件、房颤和因心脏事件导致的死亡发生率更低。伊布替尼组有6例致死性心脏事件发生，而泽布替尼组并无相关事件发生^[5]。

【学者智慧照耀前行】

专家点评

王晓冬

主任医师

四川省医学科学院.四川省人民医院血液科
四川省女医师协会血液专业委员会主任委员
四川省医疗卫生与健康促进会副主任委员
四川省医学会血液学专委会常委
四川省医师协会血液学分会常委
中国女医师协会血液淋巴瘤专委会常委
中国女医师协会MDS/MPN学组委员
四川省人民医院淋巴瘤联合诊疗首席专家
获四川省科技进步三等奖一次

王晓冬教授：共价BTKi在CLL患者中表现出了良好的疾病控制能力和可耐受的安全性，这是一个重要的治疗突破。特别是考虑到泽布替尼和阿可替尼在NCCN指南中被推荐作为CLL的首选治疗，相比之下，伊布替尼只被列为其他推荐，这反映了新一代共价BTKi的积极安全性数据所获得的认可。在疗效方面，虽然阿可替尼与伊布替尼进行的头对头研究并未显示PFS获益，但在ALPINE研究中，我们看到泽布替尼相对于一代BTKi具有更为优异的长期生存表现。综上所述，共价BTKi的持续治疗为CLL患者提供了一种安全而高效的治疗策略，具有重要的治疗地位。而泽布替尼作为新一代BTKi，在疗效和安全性方面表现更为出色，给予了CLL患者更好的治疗选择，同时也为临床医生提供了更有力的治疗武器。

陶思

副主任医师、硕士生导师

南昌大学第二附属医院肿瘤科
同济临床医学博士、德国分子医学博士、博士后
江西省主要学科学术和技术带头人计划—领军人才
江西省杰出青年基金获得者
江西省研究型医院学会肿瘤学分会青年委员会委员
江西省抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会委员
擅长领域：淋巴瘤、胃肠道肿瘤，营养代谢、肠道微生态与肠干细胞调控
主持课题：国家自然科学基金3项，江西省科学基金重点项目3项，江西省科学基金面上项目1项
发表文章：SCI收录文章16篇，其中以第一或通讯作者发表1区近10分及10分以上文章5篇

陶思教授：根据ALPINE研究的亚组分析结果，我们惊喜地发现在中国CLL患者中，由我国自主研发的第一个出海的BTK抑制剂泽布替尼的疗效更加突出，相较于伊布替尼将疾病进展或死亡的风险降低了76%，特别在高危del(17p)/TP53突变患者人群也观察到了疗效优势。ALPINE中国亚组分析结果将会对医生的治疗决策以及患者的用药选择产生积极而深远的影响。相信在进一步的临床实践中，新一代BTKi药物泽布替尼能够为CLL患者提供更加安全有效的治疗方案。对于患者而言，意味着可以获得更好的治疗效果和生活质量。

参考文献

1. Jennifer A. Woyach, et al. 2023 SOHO EXABS-124-CLL.
2. 马军. 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗 B 细胞恶性肿瘤中国专家共识[J]. 白血病·淋巴瘤.2022.31(9):513-526.
3. Byrd, John C., et al. "Acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia: results of the first randomized phase III trial." Journal of clinical oncology 39.31 (2021): 3441-3452.
4. Tam, Constantine S., et al. "Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial." The Lancet Oncology 23.8 (2022): 1031-1043.
5. Brown, Jennifer R., et al. "Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia." New England Journal of Medicine 388.4 (2023): 319-332.
6. 17-ICML Poster#592.

往期回顾:

1.【百家讲坛智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之DLBCL靶向治疗解读

2.【百家讲坛智慧引领】SOHO深度解析——固定疗程方案能否成为CLL一线治疗的新标准？

3.【百家讲坛智慧引领】SOHO深度解析——MCL治疗领域的重大进展

4.【百家讲坛智慧引领】——看靶向药物在中枢神经系统淋巴瘤的治疗探索

5.【百家讲坛智慧引领】iwCLL速递——来自中国的临床试验更新

6.【百家讲坛智慧引领】iwCLL速递——CLL限时治疗新进展

7.【百家讲坛智慧引领】iwCLL速递——CLL持续治疗新进展

8.【百家讲坛智慧引领】——2023 V5 NCCN B细胞淋巴瘤指南之新型靶向治疗解读

9.【百家讲坛智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之MZL靶向治疗解读

10.【百家讲坛智慧引领】——2023 V3 NCCN CLL/SLL指南之靶向治疗解读

11.【百家讲坛智慧引领】——2023 CSCO恶性血液病指南之WM靶向治疗解读