近年来随着免疫治疗新药的涌现以及治疗策略的不断丰富，晚期胃癌患者的生存期得以明显延长，特别是以纳武利尤单抗为代表的免疫检查点抑制剂联合化疗的应用，为晚期胃癌患者实现“慢病化”管理带来了新希望。随着RATIONALE-305研究全人群阳性结果在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会期间的正式发布，替雷利珠单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗的地位得到进一步的巩固，其全面获益、持续缓解的优势，助力将晚期胃癌患者“慢病化”管理真正推向临床一线。
为此，【肿瘤资讯】特别邀请到复旦大学附属中山医院的刘天舒教授，就本次RATIONALE-305研究全人群最终分析结果进行深度解读，并展望了我国胃癌“慢病化”管理时代如何优化免疫治疗的思考。近年来，通过“健康中国”行动、癌症防治计划的实施，我国癌症防治工作取得了明显成效。恶性肿瘤整体生存率较10年前明显上升，部分肿瘤已逐步进入“慢病化”管理时代，但是胃癌整体预后仍然较差，据统计，我国胃癌的发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中均位居第3位[1]，总体5年生存率仅为35.1%[2]，我国胃癌防治仍然面临诸多挑战。
本期特邀专家——刘天舒 教授
专家介绍
复旦大学附属中山医院肿瘤内科 主任
肿瘤早期研究病房主任
复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心 秘书长
上海市肿瘤化疗质量控制中心 主任
上海市医学会临床流行病学循证医学专科第七/八届 主任委员
CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会/转化医学专委会 副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专委会 副主任委员
CSCO临床研究专委会/胃癌专委会 常委
中国抗癌协会第六届胃癌专业委员会 常委
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会 常委
中华医学会肿瘤学分会 委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会 常委
中国老年学会肿瘤康复分会 常委
我国胃癌防治和“慢病化”管理仍面临重重挑战
刘天舒教授指出：“我国胃癌防治主要面临三方面的挑战：一是5年生存率有待提升；二是治疗效果不尽满意；三是晚期胃癌的治疗仍然存在着巨大的未被满足的临床需求。
刘天舒教授进一步介绍，目前我国胃癌的5年生存率仅为35.1%[2]，远低于日本的80.1%[3]和韩国的75.4%[4]。分析其原因，胃癌的早期症状通常不明显，容易与其它消化系统疾病相混淆，导致临床诊断的延误。因此我国60%以上的胃癌患者，发现胃癌时已处于局晚期或晚期，治疗效果不尽人意。这提示，将胃癌的防治关口前移，提高胃癌早诊率、早治率是当务之急。
随着免疫治疗联合化疗方案被美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期胃癌一线治疗，彻底改变了当下晚期胃癌一线治疗的格局，但就生存率而言仍有改进的空间。此外，晚期胃癌的治疗仍然存在着巨大的未被满足的临床需求。我们仍需对新的免疫治疗方案进行探索，以期使每一例胃癌患者都能够从中获得更大的生存获益。
相比其他肿瘤，胃癌进入“慢病化”管理时代的步伐较慢。刘天舒教授认为，促进临床对胃癌患者实现“慢病化”管理的关键因素主要关注以下三方面：
一是早筛、早诊，我国被确诊的胃癌患者中，约60%的患者已为局晚期或晚期，必须通过开展胃癌早期筛查和诊断，提高我国胃癌的早期发现率，进而提升整体预后，这是一项重要的国策。
二是进一步优化治疗策略，我们应针对不同的患者情况制定个体化的治疗方案。例如晚期患者制定治疗方案之前，先综合评估HER2表达、CPS评分、Claudin18.2表达等状态，从而制定个性化的治疗方案，以提高治疗效果和患者生存期。
三是强化患者教育和健康管理。近年来国家癌症早诊早治推广行动提升了公众防癌的健康素养，老百姓从思想上开始重视对癌症的防治。
但主动筛查的比例仍有待提升，这需要我们进一步加大科普宣传教育和院外健康管理力度，提高患者对于胃癌的认识和自我管理能力，促进患者积极参与治疗和管理，以提高胃癌整体的生存期。
RATIONALE-305研究
助力“慢病化”管理真正走向临床一线
近年来，免疫治疗在我们胃癌的治疗领域开创了崭新的局面，尤其是对于PD-L1高表达的晚期胃癌患者，免疫药物如替雷利珠单抗等的出现，显著地延长了患者的生存期。本次ESMO大会上公布了RATIONALE-305研究全人群最终分析结果，全球全人群中位总生存（OS）达到15个月，近1/3的缓解患者持续缓解时间超2年[5]，刷新了全球全人群晚期胃癌一线治疗的生存纪录。
刘天舒教授欣喜地表示：“东西方国家的胃癌诊疗和疾病的异质性差异很大。RATIONALE-305研究作为一项全球性研究，纳入来自亚洲、欧洲、北美等13个国家和地区的患者，这些不同人群和不同转移部位的亚组分析均显示出了与总体人群一致的生存获益。这充分表明替雷利珠单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中全面获益的巨大价值。”
此外，在这次披露的意向治疗（ITT）人群数据中，替雷利珠单抗联合化疗组2年的无进展生存（PFS）率达到17.6%，2年的缓解率达到29.2%，显示出较高的持续缓解比例[5]。刘天舒教授评价道：“RATIONALE-305研究数据表明，替雷利珠单抗联合化疗能够帮助晚期胃癌患者获得长期生存获益。这也使得我国胃癌走向“慢病化”管理不只是停留在口号层面，而是真正的走进了临床一线。”
基于CheckMate 649、ORIENT-16和RATIONALE-305等多项临床研究的阳性结果证据，国家卫健委胃癌诊疗规范和CSCO胃癌诊疗指南已经将胃癌的免疫治疗纳入到一线治疗。目前在胃癌的“慢病化”管理环节，免疫联合化疗已经占据了稳固的地位。未来免疫治疗可以与放疗、靶向治疗以及其它治疗手段联合使用，有望进一步提高疗效和患者的生存期。
为了如期实现《“健康中国2030”规划纲要》提出的“到2030年，总体癌症5年生存率提高15%”的目标，刘天舒教授建议：“首先，面向公众开展胃癌防治科普教育，推广早筛早诊和预防，通过基因检测等精准筛选优势人群，是提高我国胃癌早诊率和生存率、降低死亡率的重要手段。其次，不断优化免疫联合治疗方案，如何选择合适的术式、放疗方案，或针对特殊靶点的人群，在免疫联合化疗的基础上添加靶向药物，均是临床医生重点研究和实践的方向。最后，基于在晚期胃癌获得的成功经验，可以将探索前移至围术期阶段，比如围术期的免疫治疗是当下研究的热点，国内外很多同道已经探索将晚期胃癌的免疫联合化疗，或免疫联合靶向和化疗的方案用于围术期的治疗，我们期待免疫治疗能够造福全病程的胃癌患者。”
胃癌免疫联合策略
有望改写围术期治疗格局
刘天舒教授介绍：“今年的ESMO大会上，胃癌免疫治疗的研究成果非常多，除RATIONALE-305外，我们还关注到HER2阳性晚期胃癌的一线治疗研究——KEYNOTE-811研究[6]中，采用‘靶+免+化’三联方案，对于晚期HER2阳性胃癌/胃食管交界处腺癌的患者，显示出有统计学意义的生存获益。对于晚期胃癌而言，针对HER2等特异性靶点，‘靶+免+化’方案的疗效有了明显的进步。”
此外，今年胃癌围术期方面研究亦是硕果累累。MATTERHORN研究结果令人惊喜[7]，研究结果显示，在可切除的胃癌和胃食管交界处腺癌患者中，与单独的新辅助化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗在病理完全缓解（pCR）方面取得了显著的改善。
令人略显遗憾是KEYNOTE-585研究结果[8]，两组pCR均较对照组提升10%左右，无事件生存（EFS）延长可长达20个月，然而尽管如此，仍然没有达到统计学的差异。但总体来看，近年来，晚期胃癌领域免疫联合化疗的成功经验已经逐步前移至围术期阶段，围术期阶段免疫联合化疗或靶向等治疗方式，如Claudin18.2表达的人群“靶+免+化”研究探索，也正在如火如荼的开展中。
最后，我们期待胃癌领域有越来越多的新药和治疗方案涌现，助力提高晚期胃癌患者的生存期，让更多可手术切除的胃癌患者实现治愈。
[1].Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660. Epub 2021 Feb 4.
[2].Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003-15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries. Lancet Glob Health. 2018;6(5):e555-e567.
[3].Ito Y, Miyashiro I, Ishikawa T, et al. Determinant Factors on Differences in Survival for Gastric Cancer Between the United States and Japan Using Nationwide Databases. J Epidemiol. 2021;31(4):241-248.
[4].Jung KW, Won YJ, Kong HJ, Lee ES; Community of Population-Based Regional Cancer Registries. Cancer Statistics in Korea: Incidence, Mortality, Survival, and Prevalence in 2015. Cancer Res Treat. 2018;50(2):303-316.
[5].Rui-Hua Xu, et al. Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (Chemo) vs placebo (PBO) plus chemo as first-line (1L) treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC): Final analysis results of the RATIONALE-305 study.2023 ESMO LBA80.
[6].Y.Y. Janjigian, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/ GEJ) adenocarcinoma: Survival results from the phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled KEYNOTE-811 study.2023 ESMO 1511O.
[7].Y.Y. Janjigian, et al.Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5- fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): Interim results of the global, phase III MATTERHORN study.2023 ESMO LBA73.
[8].K. Shitara, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant and adjuvant therapy in locally-advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: The phase III KEYNOTE-585 study.2023 ESMO LBA74.
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