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生金教授：KRAS G12C抑制剂Sotorasib在晚期NSCLC治疗中展现优势，联合治疗策略仍需探索

2023年11月17日

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本期解读文献：随机、开放标签、III期试验：Sotorasib 与多西他赛治疗既往经治的KRAS ^G12C突变的NSCLC

本期解读嘉宾：浙江大学医学院附属邵逸夫医院-生金教授（第二届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

KRAS是人类癌症中最常见的致癌基因。KRAS ^G12C 突变在亚洲肺癌群体中发病率约10%-15%。 Sotorasib可共价结合KRAS密码子12的半胱氨酸残基，将KRAS锁定在无活性的GDP结合状态，抑制信号传导和肿瘤生长，打破了KRAS不可成药的魔咒。CodeBreaK 200作为关键的III期研究，纳入了345例含铂化疗、PD-1或PD-L1检查点抑制剂治疗进展后的晚期NSCLC患者，对比sotorasib和多西他赛的疗效差异。该研究达到了主要终点，即sotorasib治疗组的中位PFS在统计学上显著优于多西他赛组（5.6个月对比4.5个月，HR=0.66，p= 0.0017)。尽管与多西他赛相比，sotorasib在各亚组呈现出疗效及安全性优势，但两组之间的OS未达到统计学意义（10.6个月对比11.3个月，HR=1.01，p=0.53）。近期的研究表明，KEAP1、SMARCA4 、CDKN2A等共突变状态与KRAS ^G12C抑制剂耐药相关，未来可能需要基于KRAS特定共突变特征开发联合治疗策略。目前正在开展sotorasib联合含铂化疗或免疫检查点抑制剂冲击晚期肺癌一线治疗的研究探索，但近期公布的研究数据显示sotorasib同步联合帕博利珠单抗的肝毒性发生率较高，未来需关注联合治疗的安全风险、优化联合给药模式。

生金

副主任医师、肿瘤学博士、临床医学博士后

肿瘤学博士、临床医学博士后
浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科副主任医师
中国医药教育协会腹部肿瘤医学综合康复分会委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会专业会员
浙江省抗癌协会肿瘤内科青年委员会委员
浙江省健康科普专家库肿瘤防治科普分库成员
浙江省数理医学学会抗肿瘤药物临床研究专委会委员
发表SCI论文10余篇，参与国际/国内多中心实体瘤药物临床研究50余项，主持国家自然科学基金青年项目1项、参加国自然面上项目1项，主持浙江省博士后择优资助项目1项

Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRASG12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial

Sotorasib 与多西他赛治疗既往经治的KRASG12C突变的NSCLC：一项随机、开放标签、III期试验

来源：Lancet

研究背景

Sotorasib 是一种特异性、不可逆的GTPase蛋白KRASG12C抑制剂。本研究比较了Sotorasib与标准治疗方法在既往接受其他抗癌药物治疗的KRASG12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。

研究方法

这是一项在22个国家的148个中心进行的一项随机、开放标签、III期试验。纳入18岁以上，既往接受铂类化疗和PD-1或PD-L1抑制剂治疗后进展的KRAS ^G12C突变晚期NSCLC患者。关键排除标准包括新的或进展中的未经治疗的脑病变或症状性脑病变，存在除KRAS ^G12C以外的致癌驱动突变（如EGFR或ALK），既往使用多西他赛治疗（如果肿瘤在治疗终止后6个月内没有进展，允许使用新辅助或辅助多西他赛治疗），既往直接使用KRAS ^G12C抑制剂治疗，在研究开始28天内进行全身抗癌治疗，并在治疗开始的2周内进行治疗性或姑息性放射治疗。本研究使用互动反应技术，以开放标签的方式1：1随机分配患者口服Sotorasib （960 mg，每日一次）或静脉注射多西他赛（75 mg/m2，每3周一次）。根据晚期疾病的既往治疗线数（1 vs 2 vs >2）、种族（亚洲 vs 非亚洲）和中枢神经系统（CNS）转移史（存在或不存在）进行随机化分层。主要研究终点为无进展生存期（PFS），在意向治疗（ITT）人群中通过盲法独立中心（ICR）评价进行评估。对所有接受治疗的患者进行安全性评估。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT04303780，目前处于有效状态，但不再招募。

研究结果

在2020年6月4日至2021年4月26日期间，345例患者被随机分配接受Sotorasib（n=171[50%]）或多西他赛（n=174[50%]）治疗。Sotorasib组169例（99%）患者和多西他赛组151例（87%）患者接受了至少一次剂量。在中位随访17.7个月（IQR为16.4 - 20.1）后，该研究达到了主要终点，与多西他赛相比，Sotorasib 组PFS显著延长，两组PFS分别为5.6个月（95% CI 4.3 ~ 7.8）vs 4.5个月（95% CI 3.0 ~ 5.7），风险比（HR）为0.66（95% CI 0.51 ~ 0.86），P=0.0017。与多西他赛相比，Sotorasib耐受性良好，3级及以上不良事件发生率分别为33%（n=56）vs 40%（n=61），严重治疗相关不良事件发生率分别为11%（n=18）vs 23%（n=34）。Sotorasib 组最常见的3级或更严重的治疗相关不良事件是腹泻（n=20[12%]）、丙氨酸转氨酶升高（n=13[8%]）和天冬氨酸转氨酶升高（n=9[5%]）。多西他赛组最常见的3级或更严重的治疗相关不良事件是中性粒细胞减少（n=13[9%]）、疲劳（n=9[6%]）和发热性中性粒细胞减少（n=8[5%]）。

研究结论

与多西他赛相比，Sotorasib显著提高了既往接受其他抗癌药物治疗的KRAS ^G12C突变晚期NSCLC患者的PFS，并且具有更有利的安全性。

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*首批暂时开放肺癌领域，后续将陆续开放其他瘤种

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