金秋送爽，丹桂飘香，在这丰收时节，《中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识（2023版）》发布会于2023年10月22日在我国历史文化古城南京圆满结束，为我国肿瘤支持治疗诊治开启了里程碑式的新篇章。
（发布会现场）
肿瘤药物相关血小板减少（CTIT）为抗肿瘤药物治疗常见的不良反应，其可导致出血、药物剂量强度降低及治疗时间延迟，严重时甚至需要输注血小板，导致不良预后。为了规范其诊治，2019年，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和肿瘤支持治疗专业委员会首次联合发布了《中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识（2019版）》（2019版共识）。时隔3年余，随着抗肿瘤和升血小板治疗新药的不断涌现与药物可及性的逐步提高，为了进一步满足我国现阶段CTIT 防治的需求，《中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识（2023版）》[1]（以下简称“新版共识”）应运而生。基于新版共识，【肿瘤资讯】针对肿瘤治疗相关血小板减少症的治疗进行梳理，以飨读者。
顺“时”而为：揭开CTIT神秘面纱
CTIT是指抗肿瘤治疗药物导致的外周血中血小板计数低于100×109/L，包括包括化疗药物相关血小板减少（CIT）、免疫治疗相关血小板减少症（ICIIT）以及靶向治疗药物相关血小板减少（TTIT）。与2019版共识相比，新版共识对CTIT的规范性诊疗意见新增ICIIT及TTIT两个部分[1]。
由于定义及纳入标准不同，并且和治疗药物种类、联合治疗及肿瘤类型有关，各文献针对CTIT发生率的报道差异较大。既往文献报道 CIT 的比例约为 21%[2，3]。
近年来，随着免疫检查点抑制剂（ICIs）及细胞免疫治疗的应用，ICIs及细胞免疫治疗所导致的 ICIIT 也有不少报道。ICIIT的发生率（1.16%[4]）虽然显著低于 CTIT，但严重时仍可导致出血，甚至危及患者生命（0.45%[4]）；部分患者可出现持久反复的严重血小板减少。另一项荟萃分析显示，尽管单独使用PD‐1/PD‐L1抑制剂血小板减少的发生率仅为0.2%[5] ，当与其他治疗联合时，ICIIT血小板减少的发生率显著升高至 6%~6.8%[5‐7]。
部分靶向药物的使用也是肿瘤治疗中血小板减少的原因之一，最常引起血小板减少的靶向药物有聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂 、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂CDK4和6（CDK4/6）抑制剂等。PARP抑制剂引起血小板减少发生率为14%~61%，3/4级血小板减少发生率为 1%~34%[8]。此外，若联合化疗，靶向药物常导致血小板减少的风险往往会进一步增加。
根据新版共识[1]，CTIT 的临床诊断标准包含下述要点：（1）外周血血小板计数<100×109/L;；（2）有应用某种可能引起血小板减少的化疗药物、 靶向或免疫药物治疗史；（3）排除了其他可导致血小板减少的原因，特别是患者本身基础疾病及合并症，如再生障碍性贫血、急性白血病、放射病、免疫性血小板减少症、肿瘤侵犯骨髓和脾功能亢进等；（4）未使用可能引起血小板减少的其他药物，如磺胺类药物等；（5）排除由于检测样本抗凝剂乙二胺四乙酸（EDTA）所致的假性血小板减少；（6）患者伴或不伴出血倾向，如皮肤瘀点、红斑或鼻衄，甚至内脏出血；（7）再次使用该药物后血小板减少症再现。
CTIT的管理：传统“输血”治疗基础上，新型“升板”药物锋芒毕露
抗肿瘤药物治疗后发生血小板减少症患者在接受血小板减少症相关干预前需进行病因及出血风险评估，以便科学选择干预措施，避免不合理用药。首先，应根据血小板减少程度考虑是否停止抗肿瘤治疗。3~4级的血小板减少应考虑立即停药，而对于部分长期使用抗肿瘤药物的患者，1~2级的血小板减少同时无出血倾向的患者可在密切观察的基础上继续原方案治疗。当因肿瘤侵犯骨髓导致的严重血小板减少时，如果预计患者可能从抗肿瘤治疗中获益，可在严密观察血小板水平和血小板输注支持下进行个性化的抗肿瘤治疗[1]。
其次，应纠正其他可能导致血小板减少的因素，如改善营养不良及体能状况，停止可能导致血小板减少的药物，积极治疗并发症，纠正出凝血功能异常，预防及控制感染等。CTIT 的主要治疗措施包括输注血小板和促血小板生长因子治疗[1]。
输注血小板
血小板输注是严重 CTIT 合并或不合并出血患者最有效直接的治疗（推荐级别：1 级）[1]。
但需要注意的是，输注的异体血小板消耗迅速，维持期仅3~5d，所以CTIT 患者常需要多次输注血小板。输注血制品可能增加血液传播的感染性疾病风险，如艾滋病、乙型及丙型肝炎等。输注血小板还可能产生血小板抗体，造成无效输注或输注后免疫反应。比如，若患者发生无效输注，则需进一步排除感染、弥散性血管内凝血（DIC）等非同种免疫因素，并检测血小板抗体。若患者出现ICIs导致的血栓性血小板减少性紫癜（TTP），那么血小板输注可能加重血栓形成，因此临床医生需要尤其慎重。
促血小板生成药物的应用
促血小板生成的药物主要指促血小板生长因子，包括重组人血小板生成素（rhTPO)、 重组人白细胞介素‐11（rhIL‐11）和血小板生成素受体激动剂（TPO‐RAs）等。
新版共识指出，实体瘤 CTIT 患者推荐在血小板计数<75×109/L时应用 rhTPO或 rhIL‐11；对rhTPO或rhIL‐11疗效不佳或不耐受的患者，可考虑使用 TPO‐RAs（推荐级别：2A）。此外，免疫性血小板减少性紫癜（ITP）在常规一线治疗方案（糖皮质激素、静脉注射丙种球蛋白）后，二线也可考虑包括rhTPO和 TPO‐RAs在内的促血小板生成药物的使用（推荐级别：2B）[1]。
此外，新版共识中对促血小板生长因子用于CTIT的预防的也作了相应推荐，指出：CTIT一级预防尚缺乏明确的循证支持；二级预防推荐用于上一个化疗周期发生过≥3度血小板减少以及发生2度血小板减少但同时伴有至少一项出血高风险因素的患者，推荐在本周期化疗后1~2d开始应用促血小板生成药物进行CTIT二级预防（推荐级别：2B）[1]。
TPO-RA是临床常用的升板药物，能够快速且高效的提升血小板至安全水平，已成为血小板减少相关疾病的重要治疗药物。目前国内上市的 TPO‐RA类药物包括海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、罗米司亭等。艾曲泊帕的一项I期临床试验结果表明，对接受吉西他滨治疗的实体肿瘤患者，艾曲泊帕对比安慰剂对照组，可减少出现化疗延迟和化疗剂量减少者的比例[9]。海曲泊帕（海曲泊帕乙醇胺片）是我国自主研发的新一代口服、小分子、非肽类TPO-RA。与其他肽类TPO-RA相比，海曲泊帕的小分子、非肽类化学结构决定了其不具有肽类TPO-RA的免疫原性。同时，海曲泊帕也是首个取得随机双盲对照研究阳性结果的TPO-RA。2023年3月，其治疗恶性肿瘤治疗所致血小板减少症的2期临床研究作为口头报道在欧洲内科学大会上发布，该结果显示，海曲泊帕组和安慰剂组分别达到 60.7%和12.9%的有效率（OR：10.4，p=0.0001），达到主要研究终点。口服海曲泊帕展现了良好的疗效，85.7%的患者能在14天内血小板计数≥100×109/L并恢复化疗[10]。2022 年美国血液学学会（ASH）大会上公布的一项海曲泊帕治疗CTIT的回顾性研究显示，与单用 rhTPO 相比，海曲泊帕联合 rhTPO 可更快且更有效地提升血小板水平[1]。
小结
近年来，随着我国临床中免疫治疗、靶向治疗等抗肿瘤新药使用率的提升，抗肿瘤治疗疗效在更上一层楼的同时，也增加了血小板减少症的发生风险以及患者管理的难度。为给临床医生继续提供更符合当前中国国情、科学、规范的 CTIT 防治指导意见，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和肿瘤支持治疗专业委员会组织国内权威专家针对2019版共识进行了更新，其中对CIIT和TTIT相关内容的纳入成为了一大更新亮点。CTIT的管理措施以输注血小板以及应用促血小板生长因子为主，其中TPO-RA类药物作为新型“升板”药物展露锋芒。期待临床医生充分掌握共识相关内容，更好地规范临床实践，帮助肿瘤患者获得更好的治疗疗效和生活质量，助力我国肿瘤支持治疗事业迈入新阶段。
[1]中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识(2023版)[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(33): 2579-2590.
[2] Ten Berg MJ, van den Bemt PM, Shantakumar S, et al. Thrombocytopenia in adult cancer patients receiving cytotoxic chemotherapy: results from a retrospective hospital‐based cohort study[J]. Drug Saf, 2011, 34(12): 1151‐1160. DOI: 10.2165/11594310‐000000000‐00000.
[3] Wu Y, Aravind S, Ranganathan G, etal. Anemia and thrombocytopenia in patients undergoing chemotherapy for solid tumors: a descriptive study of a large outpatient oncology practice database, 2000‐2007 [J]. Clinical therapeutics, 2009, 31 Pt 2: 2416‐2432.
[4] Wang Y, Zhou S, Yang F, et al. Treatment‐related adverse events of PD‐1 and PD‐L1 inhibitors in clinical trials: a systematic review and meta‐analysis[J]. JAMA Oncol, 2019, 5(7):1008‐1019. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.0393.
[5] Nishijima TF, Shachar SS, Nyrop KA, etal. Safety and tolerability of PD‐1/PD‐L1 inhibitors compared with chemotherapy in patients with advanced cancer: a meta‐analysis[J]. Oncologist, 2017, 22(4): 470‐479. DOI: 10.1634/theoncologist.2016‐0419.
[6] Zhou X, Yao Z, Bai H, et al. Treatment‐related adverse events of PD‐1 and PD‐L1 inhibitor‐based combination therapies in clinical trials: a systematic review and meta‐analysis[J]. Lancet Oncol, 2021, 22(9): 1265‐1274. DOI: 10.1016/S1470‐2045(21)00333‐8.
[7] Wang S, Hao J, Wang H, etal. Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in non‐small cell lung cancer[J]. Oncoimmunology, 2018, 7(8): e1457600. DOI: 10.1080/2162402X.2018.1457600.
[8] Gabrail N, Smith C. Avatrombopag optimizes response to niraparib by managing thrombocytopenia associated with poly‐adp ribose polymerase (PARP) inhibition in ovarian cancer and breast cancer: a case series[J]. Am J Case Rep, 2020, 21: e927008. DOI: 10.12659/ AJCR.927008.
[9] Winer ES, Safran H, Karaszewska B, et al. Eltrombopag with gemcitabine‐based chemotherapy in patients with advanced solid tumors: a randomized phase I study[J]. Cancer Med, 2015, 4(1):16‐26. DOI: 10.1002/cam4.326.
[10]Jun Ma, Yusheng Wang, Jun Yao, et al. A multicenter, randomized phase II trial on the efficacy and safety of hetrombopag for the treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors. 2023 European Congress of Internal Medicine, Abstract 2360.
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