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伊布替尼+硼替佐米双联疗法在R/R MCL和高危患者中显示出持久疗效

2023年10月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）占全部非霍奇金淋巴瘤(NHL)的6%。这类淋巴瘤以前归在其他亚型中，只有最近十余年才被认识到是一类独立疾病。套细胞淋巴瘤对传统的CHOP方案治疗疗效不满意。近年来，随着CD20单抗、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂，以及布鲁顿络氨酸激酶抑制剂等新药的发展，高危MCL患者的预后得到了改善。根据一项由研究者发起的1/2期试验（NCT02356458）数据，对于复发或难治套细胞淋巴瘤（R/R MCL）患者，以及具有Ki-67>30%、囊性或多形性变异、p53过表达、TP53突变和/或缺失等具有高风险特征的患者，伊布替尼（ibrutinib）和硼替佐米（bortezomib）的联合治疗可产生持久的缓解。这项研究成果近日由来自瑞士的Urban Novak医学博士团队发表在eClinicalMedicine上。

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伊布替尼+硼替佐米双联疗法获得的疗效

在可评估的患者（n=55）中，双联疗法的总缓解率（ORR）为 81.8%（90% CI，71.1%~89.8%），达到了试验的主要终点。在缓解的患者中，16.4%的患者获得了完全缓解（CR），5.5%的患者获得了未经证实的CR（CRu），60.0%的患者获得了部分缓解（PR），9.1%的患者疾病稳定（SD），7.3%的患者疾病进展（PD）。继续伊布替尼维持治疗后，ORR增至87.3%（90% CI，77.4%~93.9%）。在这一阶段，最佳缓解包括 34.5% 的患者获得了 CR，7.3% 的患者获得了 CRu，45.5% 的患者获得了 PR，5.5% 的患者SD； 7.3% 的患者PD（表2）。

表2 主要终点疗效分析屏幕截图 2023-10-29 235024.jpg

使用双联疗法的至最佳缓解时间中位数为 2.4 个月（95% CI，2.1~4.0）。中位随访时间为25.4个月（95% CI，22.4~31.9），中位缓解持续时间（DOR）为22.7个月（95% CI，12.3~NA）。图3 是对全部人群的次要终点分析，a) 图展示的是48例缓解患者的客观缓解持续时间，中位数为 22.7 个月 (95% CI 12.3~NA)。b) 图展示的是PFS,中位数为 18.6 个月（95% CI 12.5~NA）；中位 OS 尚未达到。

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图3 全部人群次要终点分析。a) 客观缓解持续时间（48 例缓解的患者）。b) 无进展生存期。

获得最佳缓解 CR/CRu 的患者的中位缓解持续时间为 30.8 个月（95% CI，7.43~NA），而获得 PR 的患者的中位缓解持续时间为 22.7 个月（95% CI，7.95~NA）。无进展生存期（PFS）的中位数为 18.6 个月（95% CI，12.5~NA）。在最佳缓解为 CR/CRu 的患者中，中位PFS为 32.9 个月（95% CI，9.33~NA）；在最佳缓解为 PR 的患者中，中位PFS为 24.5 个月（95% CI，9.92~NA）。中位总生存期（OS）尚未达到（NR；95% CI，36.1~NR）（图4）。

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图4 各个亚组的疗效分析

研究内容简介

这项研究招募了经中心确诊、最多接受过2线化疗后复发或难治的MCL患者。该方案于2016年12月进行了修订，从最多2次既往治疗改为任何次数的既往治疗。入组患者接受了 6 个周期伊布替尼联合硼替佐米的治疗，随后接受伊布替尼维持治疗。

研究的第一阶段采用了 3+3 剂量递增设计，主要目的是确定双联疗法的第二阶段推荐剂量。硼替佐米以固定剂量联合伊布替尼，每天420 mg，持续21天（剂量水平1）或560 mg（剂量水平2）。主要终点是评估第1周期的剂量限制性毒性。研究的第2阶段采用 Simon’s两阶段最小-最大设计，主要终点是通过CT或MRI评估的ORR。

在疗效可评估的患者（n=55）中，患者的中位年龄为 71 岁（47~90 岁）。大多数患者为男性（78%），ECOG评分为0（75%）。此外，63.6%的患者之前接受过一线治疗，27.3%接受过二线治疗，5.5%接受过三线治疗，3.6%接受过五线治疗。29%的患者接受过BEAM高剂量化疗，并进行过自体干细胞移植。

其他数据显示，在Ki67>30%的患者（n=28）中，联合用药的ORR为68%，而Ki-67<30%的患者（n=24）的ORR为96%。在囊性/多形性疾病患者（n=9）中，ORR为56%，而无疱疹型/多形性疾病患者（n=46）的ORR为87%。p53异常者（n=16）与p53正常者（n=23）的ORR分别为81%和87%。具有上述任何特征的患者（n=34）的ORR为74%，而不具有上述特征的患者（n=11）的ORR为91%。

在维持治疗阶段，Ki-67>30%的患者的ORR为79%，而Ki67<30%的患者的ORR为96%。患有和未患有囊性/多形性疾病的患者的ORR分别为67%和91%；p53状态异常或正常的患者的ORR分别为81%和96%。具有上述任何高危特征的患者的ORR为82%，而不具有上述高危特征的患者的ORR为91%。

伊布替尼+硼替佐米双联疗法的安全性

总体人群（n=55）最常见的不良反应包括腹泻（47.3%）、血小板计数减少（41.8%）、疲劳（40%）、发热（29.1%）、外周感觉神经病变（25.5%）、恶心（21.8%）、注射部位反应（21.8%）、血肿（20%）、便秘（20%）、口腔粘膜炎（18.2%）、麻痹（16.4%）、呕吐（16.4%）、肺部感染（14.5%）、结膜炎（14.5%）、咳嗽（14.5%）、中性粒细胞计数减少（14.5%）、高血压（12.7%）、支气管感染（12.7%）。 5%）、结膜炎（14.5%）、咳嗽（14.5%）、中性粒细胞计数减少（14.5%）、高血压（12.7%）、支气管感染（12.7%）、皮肤感染（12.7%）、四肢水肿（12. 7%）、皮肤干燥（12.7%）、流感样症状（12.7%）、厌食（12.7%）、头晕（10.9%）、上呼吸道感染（10.9%）、呼吸困难（10.9%）、斑丘疹（10.9%）和背痛（10.9%）。

研究者说

"通过这项由研究者发起的研究，我们为伊布替尼和硼替佐米这两种成熟药物联合治疗MCL患者的价值提供了临床证据。" 研究作者写道，“我们的研究结果表明，伊布替尼和硼替佐米联合疗法是治疗复发或难治性MCL患者的有效方案。我们建议将这种联合疗法作为一种新的有效选择，尤其是对于具有生物学高风险特征的MCL患者，并将其作为未来纳入适当生物标志物的3期试验的比较方案。”

参考文献

Novak U, Fehr M, Schär S, et al. Combined therapy with ibrutinib and bortezomib followed by ibrutinib maintenance in relapsed or refractory mantle cell lymphoma and high-risk features: a phase 1/2 trial of the European MCL network (SAKK 36/13). EClinicalMedicine. Published online September 22, 2023. doi:10.1016/j.eclinm.2023.102221

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny