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全球首例氟马替尼治疗三向变异CML患者背后，听吴光启教授剖析CML的临床用药选择

2023年10月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性髓性白血病(CML) 是骨髓造血干细胞异常增殖形成的恶性肿瘤，其特征是90%以上的患者存在费城（Ph）染色体，即染色体9和22 t(9;22)(q34;q11)之间存在易位。但也有部分患者存在较为少见的突变形式，如涉及9和22染色体之外的一条或多条染色体的变异。此前，宿迁市人民医院吴光启教授团队报告了全球首例使用氟马替尼治疗 Ph染色体三向变异的CML患者，引起血液领域的关注。【肿瘤资讯】特邀宿迁市人民医院陈丽丽教授进行病例诊疗分享，由吴光启教授剖析CML的临床用药选择。

点击观看吴光启教授完整采访视频

专家简历

吴光启教授

南京鼓楼医院集团宿迁医院副院长
大内科主任、血液科主任
宿迁市医学会血液病学专业主任委员
江苏省医学会血液病学第5-8届委员
江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
江苏省研究型医院淋巴瘤专业委员会常务委员
江苏省研究型医院白血病、MDS专业委员会委员
江苏省研究型医院CAR-T专业委员会委员
江苏省抗淋巴瘤联盟委员
宿迁市营养学会会长
宿迁市抗癌协会副会长
宿迁市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员

陈丽丽主治医师

2015年毕业于徐州医学院血液病学专业
同年就业于南京鼓楼医院集团宿迁医院
较擅长急性白血病、慢性髓细胞白血病、恶性淋巴瘤、再生障碍性贫血等疾病的诊断及治疗。

病例信息

患者，女，22岁，因“左腹胀、身体不适”于当地医院就诊。

腹部彩超：脾肿大，厚度：57mm。

血液学检查：白细胞 330.08×10⁹/L，中性粒细胞 295.65×10⁹/L，淋巴细胞 8.24×10⁹/L，嗜酸性粒细胞 2.07×10⁹/L，嗜碱性粒细胞 14.30×10⁹/L，血红蛋白 84 g/L，血小板 229×10⁹/L；天冬氨酸转氨酶 47.5U/L，乳酸脱氢酶 1903.3U/L。

外周血涂片结果：淋巴细胞 3.0%，单核细胞 0.5%，嗜酸性粒细胞 1.0%，嗜碱性粒细胞 4.0%，早幼粒细胞 4.0%，中性粒细胞 20.0%，晚幼粒细胞 15.0%，杆状核粒细胞 48%，中性分叶核粒细胞 5%。有核红细胞计数为2个/100个细胞，如下图1：

图1.jpg

图1. 外周血涂片结果

遗传分析：JAK-2 V617F、CALR和MPL均未见明显突变。

细胞遗传学分析：所有细胞均显示复杂的三向t(6;9;22)(p21.3;q34;q11.2)Ph染色体易位，如下图2所示：

图2.png

图2. 细胞遗传学分析显示一个变异的三向易位46,XX,t(6;9;22)(p21.3;q34;q11.2)

临床诊断：慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）；Sokal和ELTS评分分别为0.59（低风险）和1.577（低风险）

治疗过程

2020-8-6：口服羟基脲，每日剂量1.0g；治疗期间，白细胞计数下降到18×10⁹/L，故停药。

2020-8-14：给予氟马替尼，每日剂量600mg；3、6、9、12个月BCR-ABL/ABL国际评分（IS）分别为0.249%、0.000%、0.000%和0.000%；治疗3个月后，达到分子学缓解5（MR5）（BCRABL/ ABL≤0.001% IS），完全分子学缓解（CMR）保持到2021年12月。血液学分析结果正常，见下表1：

表1. 治疗期间患者血液学分析结果

图3.png

（病历资料由宿迁市人民医院陈丽丽教授提供）

研究者说-吴光启教授剖析vPh患者治疗

vPh染色体突变相关研究不足，三向异位患者成功治疗意义重大

慢性髓性白血病（CML）是一类由多能造血干细胞克隆增殖形成的恶性肿瘤，约占成人白血病的15%。特征是在染色体9和22 t(9;22)(q34;q11)之间存在易位，称为费城(Ph)染色体，导致BCR-ABL致癌融合基因的产生。该基因编码产生具有组成激酶活性的嵌合BCR-ABL蛋白，影响骨髓细胞的增殖和凋亡。因此，我们针对此使用TKI进行抑制，便可以达到对CML的长期缓解，帮助患者获得更好的预后。

然而，尽管超过90%的CML患者伴有典型的t(9;22) (q34; q11)，但约5%～8%的新诊断CML患者与复杂变异Ph (vPh)染色体相关，这些患者的变异中，除9和22染色体外，还涉及一条或多条染色体^[1]。vPh染色体易位产生的机制及其对预后的影响尚不清楚，但这将很可能进一步将CML患者划分出一类需要特别关注的特定亚群，接受不同的治疗方案。此前，有研究指出，有vPh染色体的CML患者的预后可能比典型易位的患者差，其中就包括本次病例报告中的这类Ph染色体三向异位患者，该患者于2020年8月就诊，经综合检验诊断为存在6，9，22染色体的变异，但该患者依然存在BCR-ABL融合基因P220阳性。因此，我们首先选择氟马替尼进行治疗，并取得了很好的效果。目前目前临床中还未有vPh变异的CML患者从TKI治疗中获益的报道，因此当我们对该例患者进行了成功的治疗后，便意识到其重要的临床意义，这也是世界上第一例使用氟马替尼成功治疗Ph染色体三向易位的CML病例。

氟马替尼较伊马替尼更易使患者达到分子学缓解，临床研究中多项指标占优

近年来，在针对CML患者的一线治疗临床研中，氟马替尼作为由国内自主研发的第二代TKI，显示出对比一代TKI伊马替尼更好的疗效和安全性。在FESTnd研究中，3个月时，接受氟马替尼的CML患者早期分子反应率显著高于接受伊马替尼的患者（82.1% vs. 53.3%；P<0.0001）， 6个月和12个月时氟马替尼组患者的主要分子缓解率显著高于伊马替尼组（33.7% vs. 18.3%，P=0.0006；52.6% vs. 39.6%，P=0.0102）；12个月时，氟马替尼组没有患者进展到加速期或急变期，而伊马替尼组有4例发生疾病进展^[2]。

临床实践中，氟马替尼令人印象深刻的是较高的EMR率。研究显示EMR较高的患者更容易达到MMR，长期生存结果也更好。目前我们观察看来很多接受氟马替尼治疗的患者在3个月时就可以达到很好的分子学缓解。此外，氟马替尼的MR4也值得注意，MR4是达到TFR的关键指标。CML患者在临床中，越早达到早期深度缓解，也越易获得更好的预后。

三向异变患者目前随访状态良好，期待更多氟马替尼个体化治疗探索

该例三向异变患者接受氟马替尼治疗取得了很好的临床效果。随访近3年，患者目前BCR-ABL融合基因保持阴性，外周血等综合检查评估处于持续分子学深度缓解中。

未来，我们希望探索更多氟马替尼对于类似本病例的少见突变患者的治疗，进一步拓展其在精细化人群中的临床应用。目前，个体化治疗方案的制定符合精准治疗理念，虽然一代TKI伊马替尼及以氟马替尼为代表的二代TKI都获批适用于CML-CP患者的一线治疗，但在临床实践中，我们往往需要从分子层面对患者进行进一步的分型，从而进一步指导治疗方案的制定。

vPh-CML-CP患者的治疗一直是临床难题，该类患者更容易对一代TKI产生耐药，特别是血液学耐药，此前有回顾性研究指出二代TKI对于vPh-CML-CP可以达到长期生存获益^[3-6]，但据了解此前并没有二代TKI针对费城染色体三向异位的治疗病例报告。未来或许可考虑对于此类少见突变患者进行篮子研究，进一步探索氟马替尼等二代TKI在不同少见突变类型中的疗效和安全性。

此外，氟马替尼在临床应用中以优秀的安全性令人留下深刻印象。如今，在CML患者逐步实现临床管理慢病化的时代，后续可以结合其安全性好的特点开展对于基础状态较差、合并基础疾病较多、或年龄较大的特殊人群患者进行研究性观察。另一方面，基于氟马替尼的疗效和安全性优势，可以将其作为理想的TKI转换治疗选择。当然，我们也可以尝试开展更多关于vPh的研究，在更多的病例中进行尝试。

参考文献

[1] Gao L, Ren MQ, Tian ZG, et al. Management of chronic myeloid leukemia presenting with isolated thrombocytosis and complex Philadelphia chromosome: a case report. Medicine. 2021;100(35):e27134.

[2] Zhang L, Meng L, Liu B, et al. Flumatinib versus imatinib for newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia: a phase III, randomized, open-label, multi-center FESTnd study[J]. Clinical Cancer Research, 2021, 27(1): 70-77

[3] Fabarius A, Leitner A, Hochhaus A, et al. Impact of additional cytogenetic aberrations at diagnosis on prognosis of CML: long-term observation of 1151 patients from the randomized CML Study IV. Blood. 2011;118(26):6760–6768. doi:10.1182/blood-2011-08-373902

[4] Orciuolo E, Buda G, Galimberti S, et al. Complex translocation t(6;9;22)(p21.1;q34;q11) at diagnosis is a therapy resistance index in chronic myeloid leukaemia. Leuk Res. 2008;32(1):190–191. doi:10.1016/j.leukres.2007.02.001

[5] Ciftciler R, Saglam EA, Inanc A, et al. A unique case of complex variant translocation of t(6;9;22)(p22;q34;q11.2), der(19) in a newly diagnosed patient with chronic myeloid leukemia. Cancer Genet. 2019;237:78–81. doi:10.1016/j.cancergen.2019.06.008

[6] Asif M, Hussain A, Wali A, et al. A rare case of three-way complex variant translocation in chronic myeloid leukemia t(6;9;22)(p21;q34;q11): a case report. Biomed Rep. 2017;7(4):377–379. doi:10.3892/br.2017.967

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
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