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邝言斌博士：再次证实，ES-SCLC免疫治疗时代已到来

2023年11月10日

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本期解读文献：RATIONALE 312研究：替雷利珠单抗联合EC/EP方案化疗一线治疗ES-SCLC获得显著生存收益

本期解读嘉宾：上海交通大学附属胸科医院-邝言斌博士（第六届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

小细胞肺癌在肺癌中约占15%，恶性程度高，患者预后差。既往多数患者在一线EC/EP方案（依托泊苷联合铂类）治疗后很快出现耐药，后线治疗获益有限。既往许多关于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）维持治疗的研究，包括化疗（伊立替康）、抗血管生成治疗（恩度、贝伐单抗等）、免疫治疗（K药、O药（CM451研究））等策略折戟。随着IMpower-133研究和CASPIAN两项研究结果阳性，度伐利尤单抗、阿替利珠单抗联合EC/EP方案一线治疗ES-SCLC才首次将ES-SCLC的中位生存提高至1年以上。两款PD-L1单抗也获批适应症、被写入临床指南，ES-SCLC才真正进入免疫治疗时代。然而，尽管IMpower-133和CASPIAN获得阳性结果，小细胞肺癌仍然存在许多难题和争议。例如，许多临床医生认为总生存期（OS）获益仍然有限，中位OS（mOS）仅提高2-3个月，另一方面患者经济负担大，对疗效或者免疫联合治疗策略的性价比存在质疑。此外，比如KN604、EA5161研究（K药、O药联合化疗）失败，是否意味着在ES-SCLC一线治疗中只有PD-L1单抗联合化疗受益，而PD-1单抗治疗不获益？

随着越来越多III期临床研究阳性结果公布，免疫联合化疗的策略在ES-SCLC中多次被证实其临床价值，包括后续的CAPSTONE-1研究（阿得贝利单抗）、ASTRUM-005研究（斯鲁利单抗）、EXTENTORCH研究（特瑞普利单抗）和本文RATIONALE-312研究（替雷利珠单抗）。不止是PD-L1单抗，PD-1单抗联合化疗在ES-SCLC中同样可显著获益；国内几项III期研究中mOS大约在15个月左右，许多患者OS达到两年。在RATIONALE-312研究中替雷利珠单抗联合化疗的模式，2年OS率和3年OS率分别为33.2%和25.0%，在既往单纯化疗时代是难以达到的，再次证明了免疫治疗在SCLC中的重要作用。此外，ES-SCLC四药联合的豪华方案（免疫+化疗+抗血管）也展示出可期的生存获益，III期ETER701研究在今年WCLC公布，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗显著延长患者生存，中位OS达到19.3个月，相比安慰剂组11.89个月OS，HR=0.61，2年OS率达41.8%。类似策略的研究比如TQB2450-III-04、BEAT SC等研究数据未来也将陆续公布。

总的来说，SCLC目前已进入了免疫治疗时代，免疫治疗带来的获益已被多次证实。但SCLC治疗仍然棘手，现有手段治疗耐药后仍然令人觉得后续选择捉襟见肘。仍需寻找免疫获益人群以精准治疗，琢磨现有手段排兵布阵孰优孰劣，探索新的治疗策略手段，比如局部治疗的联合、ADC等新药物的研发等。

邝言斌

主治医师、博士

上海交通大学附属胸科医院，呼吸内科医师；
医学博士，研究方向：肺癌；
中国临床肿瘤学会（CSCO）会员；
主持国自然青年基金1项；参与国自然重大研究计划；
担任“Cancer letters”、“Frontiers in Oncology”等多本SCI期刊审稿人；
目前发表SCI论文20余篇，其中以第一作者/通讯作者发表5篇；参与获得发明专利1项。

First-Line Chemotherapy With or Without Tislelizumab for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: RATIONALE-312 Phase 3 Study

RATIONALE 312研究：替雷利珠单抗联合EC/EP方案化疗一线治疗ES-SCLC获得显著生存收益

来源：2023 WCLC

引言

在II期BGB-A317-206研究中，替雷利珠单抗作为一种PD-1单抗，与化疗联合一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）显示了可期的抗肿瘤活性。在2023年WCLC会议中展示了III期随机、双盲、安慰剂对照研究RATIONALE-312研究最终分析的结果，比较ES-SCLC中一线应用化疗联合或部联合替雷利珠单抗治疗的疗效与安全性。

方法

入组患者为中国既往未经治疗ES-SCLC患者，按1:1比例随机分配接受4个周期的替雷利珠单抗200mg或安慰剂，联合依托泊苷+卡铂/顺铂方案化疗治疗，随后替雷利珠单抗/安慰剂维持治疗，直至疾病进展/失去临床获益/不可耐受毒性/撤销知情。主要研究重点为ITT人群的总生存期（OS）。关键次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DoR）、安全性。

结果

2019年7月12日至2021年4月22日共入组457例患者随机分配，其中替雷利珠单抗组227例，安慰剂组230例。两组患者的基线人口特征基本均衡，替雷利珠单抗组相比安慰剂组有更高的肿瘤负荷（IV期患者 91.2% vs 87.4%；≥3个转移灶：80.6% vs 71.3%）。截至2023年4月19日，中位随访时间14.2个月（0.1-44.9）。

替雷利珠单抗联合化疗组相比安慰剂组获得了显著的OS延长，中位OS 15.5个月 vs 13.5个月，HR= 0.75，P=0.0035。1年、2年、3年的OS率在替雷利珠单抗组分别为62.7%、33.2%和25.0%；安慰剂组分别为58.4%、22.4%、9.3%。中位PFS的获得显著延长，中位PFS 4.8个月vs 4.3个月，HR=0.63, P＜0.0001；确认的ORR 68.3% vs 61.7% ；mDoR 4.3个月 vs 3.7个月。在替雷利珠单抗组和安慰剂组分别有59.9%和73.9%的患者接受了≥1线的后续系统性抗肿瘤治疗。

安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率两组分别为85.5% vs 86.0%，最常见不良事件（≥10%）两组均为血液毒性。严重TRAEs发生率31.3% vs 17.9%。免疫介导不良事件（imAEs）发生率38.3% vs 17.9%，大多imAE可通过激素治疗控制。

结论

替雷利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC显示了很好了临床疗效以及可控的安全性。