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【2023 ESMO】吴一龙教授：TROPION-Lung01荣登ESMO主席大会，Dato-DXd引领ADC药物前行

2023年10月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会是全球最负盛名、最具影响力的肿瘤学会议之一。日前，2023年ESMO大会已圆满落幕。近年来，ADC药物在肺癌领域相继取得新突破，为晚期患者带来了新的希望。今年ESMO大会上针对多个靶点的ADC药物研究进展精彩纷呈，而最受瞩目的当属Dato-DXd——一款新型靶向TROP2的ADC药物，其针对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首个III期TROPION-Lung01研究达到无进展生存期（PFS）主要终点，并在ESMO会议主席大会专场首次披露详细数据。值此契机，肿瘤资讯特邀广东省人民医院吴一龙教授对本次ESMO大会上公布的ADC药物进展进行解读，以启迪临床实践。

吴一龙教授

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者

广东省人民医院
广东省医师协会（GDMDA）会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2022年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC）主席
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员

此次ESMO大会上，Dato-DXd携首个肺癌III期临床研究TROPION-Lung 01亮相大会Presidential，您作为主要研究者（NPI）牵头了Dato-DXd在中国人群中的研究——TROPION-Pantumor02，请您结合临床和科研经验，谈谈其对NSCLC未来治疗格局的影响?

吴一龙教授：针对晚期经治NSCLC既往探索多种治疗模式的多项临床试验多以失败告终，例如LEAP-008研究未达到总生存期（OS）、PFS双终点。SAPPHIRE未能显示免疫联合治疗可改善患者OS，CONTACT-01研究未能证实免疫联合疗效优于多西他赛等等。在肺癌治疗领域，TROPION-Lung01是近几年来在既往经治局部晚期或转移性NSCLC患者中与标准治疗方案多西他赛相比获得PFS阳性结果的首个III期研究，具有重要的里程碑意义，Dato-DXd也因此成为后线治疗该领域首个获得PFS阳性结果的ADC药物。

TROPION-Lung01是一项全球性、随机、多中心、开放标签的III期试验，旨在评估Dato-DXd单药对比多西他赛在既往至少接受过一次治疗、有或无可靶向基因组改变（AGA）的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。AGA患者必须具有一个或多个可靶向基因组改变，包括EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET外显子14或RET，且既往接受过1-2线靶向治疗和含铂化疗。Non-AGA患者则要求明确EGFR/ALK阴性，且没有已知的ROS1、NTRK、BRAF、METex14、RET阳性变异，既往接受过1-2线含铂化疗和免疫治疗（联合或序贯均可）。主要终点为经盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS和总生存期（OS）。

本次ESMO大会上公布的结果显示，据盲态独立中央审查（BICR）评估，在ITT人群中，与多西他赛相比，Dato-DXd显著延长中位PFS（4.4个月vs 3.7个月），将疾病进展或死亡的风险降低了25%（风险比[HR] 0.75；95% CI 0.62-0.91；p=0.004）。结果还显示，Dato-DXd治疗患者客观缓解率（ORR）是多西他赛治疗患者的2倍多（26.4% vs 12.8%），其中Dato-DXd组有4例患者获得完全缓解（CR）而多西他赛组未观察到完全缓解。安全性方面，Dato-DXd治疗≥3级治疗相关不良事件（TRAE）低于多西他赛组（41% vs 25%），并且没有观察到新的安全信号^[1]。

非鳞状NSCLC患者的PFS获益更佳，BICR评估的PFS数据显示，与多西他赛相比，Dato-DXd延长中位PFS将近2个月（5.6个月vs 3.7个月），疾病进展或死亡风险降低了37%（HR 0.63；95% CI 0.51-0.78）。此外Dato-DXd组观察到的确认ORR为31.2%。目前试验正在进行中，OS尚未成熟，中期分析显示，非鳞癌NSCLC患者从Dato-DXd有更好的获益趋势（HR=0.77，0.59-1.01），期待在最终分析中看到OS数据^[1]。

ESMO大会上报道了另外一项针对AGA人群的II期临床研究TROPION-Lung05，旨在评估Dato-DXd用于既往经靶向AGA治疗和含铂化疗失败后的晚期/转移性NSCLC患者中的疗效与安全性。TROPION-Lung05研究纳入137例既往靶向和含铂化疗治疗失败的AGA人群，结果显示，Dato-DXd治疗患者的ORR达到35.8%，疾病控制率（DCR）为78.8%，中位缓解持续时间（DOR）达 7.0个月，中位PFS达5.4个月。值得提出的是入组人群均携带AGA，其中57%携带EGFR突变，25%携带ALK融合。EGFR突变、ALK融合患者的ORR分别为43.6%和23.5%，DCR分别达到82.1%和73.5%。68例既往接受过奥希替尼治疗的EGFR敏感突变或T790M阳性患者的ORR达到49.1%。安全性方面，29%患者发生≥3级治疗相关TEAEs，≥3级严重不良事件发生率仅为5%，有1例患者发生≥3级药物相关间质性肺病（ILD）。总体上，Dato-DXd安全可控，且耐受性良好。这两项研究结果为Dato-DXd 在NSCLC 领域后续开展进一步的探索提供了夯实的循证基础^[2]。

同时这两项研究也留给我们许多值得深思的问题：针对免疫耐药驱动基因阴性人群，是否可以通过联合治疗进一步提高疗效，联合治疗的最佳拍档是什么？对于AGA人群，TROPION-Lung05研究中Dato-DXd是用于靶向治疗和含铂化疗耐药后，未来能否在靶向治疗耐药后人群中有Dato-DXd对比含铂化疗的相关证据；TROP2作为一个广泛表达的靶点，TROP2 ADC是否能通过biomarker进一步定位精准获益人群等问题都值得进一步探索。

图1 TROPION-Lung 01研究疗效数据

基于这两项研究的结果，请您为我们分享和展望肺癌未来的研究方向有哪些？

吴一龙教授：靶向和免疫疗法目前是驱动基因阳性和阴性患者的基石方案，靶向/免疫很大程度上改善了晚期NSCLC患者的生存获益。随之而来的是靶向/免疫耐药后的治疗格局将会有哪些改变，目前仅采用化疗作为二线治疗手段的模式远不能满足需求，亟待突破。本次会议上，TROPION-Lung01为Dato-DXd二线及以上的应用提供了证据，该研究纳入经靶向/化疗治疗进展的伴AGA人群和经免疫/化疗治疗进展的non-AGA人群，探索了Dato-DXd用于目前临床上更难治人群的潜力。研究结果具有开创性和里程碑式的意义，也为未来的研究提供新的方向，例如通过合适生物标志物筛选人群以最大化患者获益；对于经免疫治疗进展后人群是否考虑联用；鳞癌患者是否可采用Dato-DXd联合免疫策略进一步提升疗效；对于能从Dato-DXd中取得更多获益的非鳞状患者是否要探索联合方案；对于非鳞状且non-AGA人群的治疗策略；另外对于研究纳入占比较少的AGA类型的疗效需要进一步的验证等都是未来可能的探索方向，我也非常期待真实世界中Dato-DXd单药的表现。

大家知道，FLAURA2今年发布了主要研究终点PFS结果，如果该研究未来如能取得OS阳性结果，将改变一线治疗局面，在后续的治疗选择策略方面Dato-DXd联合其他疗法是否能更大提升空间以及是否能为患者带来更大获益，这些问题也是未来需要探索的方向。

另外，关于一些早期研究结果包括TROPION-Lung02、TROPION-Lung04初步结果提示，Dato-DXd联合免疫也是未来重要的研究方向之一。除了以上两项关键研究，还有靶向HER3、HER2、CEACAM-5、EGFR、PTK7、B7H3等靶点的ADC也披露了相关数据。越来越多ADC药物在肺癌治疗领域进行了探索并积极布局，期待TROP2-ADC以及其他ADC药物更多数据的披露。

结语

今年ESMO大会上ADC药物在肺癌领域展露锋芒，TROPION-Lung01证明了Dato-DXd在晚期经治NSCLC中的疗效，有望突破靶向耐药和免疫治疗进展的瓶颈，同时其他ADC药物也披露多种研究数据。值得关注的是，ADC联合策略包括免疫治疗等各项研究目前已崭露头角，期待未来更多治疗模式的出现，将为患者带来更多选择。

参考文献

[1] Lisberg AE. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. 2023 ESMO LBA12.
[2] Luis P, et al. TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs). 2023 ESMO 1314MO.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：邓文普