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【髓文共话·MM微课】与大咖共话（第1期）︱王一教授：高危多发性骨髓瘤维持治疗的选择

2023年10月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是一种异质性较大的血液恶性浆细胞疾病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞。MM预后的个体差异较大，因此需要分层诊断和治疗。过去十年间，随着新型药物和连续治疗方法的应用， MM的临床疗效有了明显改善。包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂（PI）和抗 CD38 单克隆抗体在内的新药的应用，为符合移植条件（TE）和不符合移植条件（TNE）的患者带来了前所未有的疗效。然而，对于伴有高危因素的患者(HR-MM)，治疗效果仍然不容乐观。本期【肿瘤资讯】邀请陕西省人民医院王一教授，针对HR-MM维持治疗的必要性和现有的维持治疗方案展开精彩讲解，详情如下。

王一

医学博士，主任医师，硕士生导师

陕西省人民医院血液科主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组委员
中国医药教育协会淋巴疾病专业委员会委员
陕西省中西结合血液学分会主任委员
陕西省抗癌协会MDS/MPN专业委员会主任委员
陕西省医学会血液学分会副主任委员
陕西省医师协会血液医师分会副主任委员
主持省级“13115”重点公关项目1项，省社发重点公关项目1项，省自然科学基金3项，吴阶平基金会项目1项，陕西省卫生厅项目1项，陕西省中医药管理局项1项，主要研究者身份参与国家自然科学基金6项

发表学术论文40余篇，其中包括Blood、 Leukemia和Haematologica等期刊

长期从事血液病的临床和基础研究，近年来结合血液恶性肿瘤诊治的进展，系统开展CAR-T治疗复发/难治急性淋巴细胞白血病，淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床研究，部分研究结果被美国血液学年会作为壁报报道4次，欧洲血液学年报道2次

本中心已经为数百名来自全国各地的难治/复发恶性血液病患者进行CAR-T治疗，使不少晚期患者获得长期缓解，部分患者已经达到临床治愈，重返社会

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维持治疗在高危MM中的重要性

经过规范化治疗，HR-MM患者早期可以取得较好的缓解，但因为老年、临床功能状况不佳、原发性浆细胞白血病、髓外浆细胞瘤、细胞遗传学方面的高危因素以及无法完全根除微小残留病变（MRD）等，HR-MM最终仍会进展或复发。因此维持治疗对HR-MM是必要且重要的。

国内外权威指南对高危MM维持治疗方案的推荐

最新NCCN指南对于TE和TNE的MM患者，均推荐首选来那度胺维持治疗。在某些特定情况下推荐应用硼替佐米、卡非佐米或达雷妥尤单抗（CD38单抗）。值得注意的是，伊沙佐米因其临床试验未达到预期，目前只作为2B类治疗推荐。

针对高危MM患者正在进行的3期临床研究最新进展

目前正在进行的针对初治（ND）HR-MM患者的3项临床研究，都建议在高危患者中进行两药或三药甚至多药的联合治疗。

GMMG-CONCEPT研究设计及初步结果

这是一项卡非佐米、来那度胺、联合CD38单抗（KR+Isa）维持治疗初治HR-MM患者的研究，主要终点是巩固后MRD阴性率（流式，敏感性10^-5），次要终点是PFS。研究的初步结果显示，经过该方案的一系列治疗，在TE患者中有84.4%的患者可在任何时间点达到MRD阴性，72.0%的患者MRD阴性持续≥6个月，64.0%的患者MRD阴性持续≥12个月。在TNE患者中，MRD转阴的结果稍差，为69.2%。在PFS方面，无论是TE或TNE，其PFS的数值都较高，TE-ITT和TNE-ITT人群的1年PFS率分别为86.4%(95%CI：80.5~92.6)和75.1%(59.7~94.5)，2年的PFS率分别为78.3%(71.4~85.9)和62.6%(46.0~85.3)，也是较好的结果（图1）。

图1 GMMG-CONCEPT研究设计及初步结果

新一代PI如何在高危MM维持治疗中发挥作用

蛋白酶体抑制剂（PI）对于HR-MM患者的治疗也非常重要。虽然PI的新药不断问世，但我国目前能获取的PI主要是硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米。以下将从临床研究角度肯定PI维持治疗对于HR-MM预后的影响。

FORTE研究：KR维持相比R单药能显著改善高危MM患者3年PFS率

FORTE研究纳入474例NDMM患者，随机1:1:1接受KRd-ASCT-KRd(n=158)，或KRd12(n=157)，或KCd-ASCT-KCd(n=159)，之后，患者随机接受R或KR维持至疾病进展（PD）或复发。KR维持卡非佐米剂量为最初设计为36mg/m²每周两次，后改为70mg/m²每周一次，D1,15。结果显示，无论是总人群、高危人群和双打击人群，KR联合维持治疗均可改善患者3年PFS率。尽管在双打击人群中，KR vs R在统计学无显著差异，但两条生存曲线是明显分开并且两组间的HR为0.53（图2）。

图2 FORTE研究KR维持 vs R单药治疗高危MM患者的3年PFS率

高危NDMM移植后采用KPd维持治疗3年的结

在2023年入选ASCO的这项研究中，对ND HR-MM患者移植后采用KPd方案维持治疗3年。在这项研究中，对高危的定义极为严格，入选的是存在del(17)p; t(4;14); t(14:16)突变、外周血中（PB）循环浆细胞（CPC）≥20%的原发性浆细胞白血病患者，这部分患者通常被认为是非常高危的，采用的是KPd方案维持，其中卡非佐米的剂量为56mg/m²，每周一次。主要终点是≥完全缓解（≥CR）率，次要终点是PFS、非常好的部分缓解（≥VGPR）、安全性、持续缓解时间（DOR）、OS以及阈值为10^-5和10^-6时的MRD。研究取得了很好的结果。ND HR-MM患者使用KPd维持治疗，中位随访40个月，中位PFS和OS均未达到。而这部分非常高危的患者的主要终点≥CR率可高达89.7%，并且至最佳缓解的中位时间仅为1.84个月（范围：0.0~13.34）。这些结果说明，含卡非佐米的维持治疗方案，可使HR-MM患者达到非常好的PFS和OS（图3）。

图3 ND HR-MM使用KPd维持治疗3年的PFS和OS