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【Blood Advances】CD38单抗难治性MM患者在接受其他疗法后能逐渐恢复敏感性

2023年10月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）仍是一种无法治愈的血液系统恶性肿瘤。通过使用免疫调节药物（IMiDs）、蛋白酶体抑制剂（PIs）和抗CD38单克隆抗体等多药联合方案，MM患者的疗效得到大幅改善。最近，通过最佳治疗，包括自体干细胞移植和来那度胺维持治疗，患者的中位生存期已达到 10 年。目前，治疗 MM 最大的挑战是，随着时间的推移，所有患者都会产生耐药性，而抗CD38单抗治疗后复发的患者预后有限。研究者假设，随着治疗时间的延长，抗CD38单抗对MM的耐药性是可逆的，患者可再次从抗CD38单抗的优化治疗中获益。为了验证这一假设，研究者使用了之前报道过的骨髓瘤药物敏感性测试（My-DST）来分析体内外的药物反应，包括抗CD38抗体。近日，这项研究发表于blood advances上，结果显示，患者在接受其他治疗的同时会逐渐恢复对CD38单抗的敏感性，在等待 1 年后再次接受治疗，并交替使用抗CD38单抗药物，可提高再次治疗的疗效。【肿瘤资讯】特此整理，详情如下。

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研究目的

本研究的目的是：(1) 确定CD38单抗再次治疗敏感性的最佳时间；(2) 随着抗CD38治疗停药时间的延长测量CD38抗体水平；(3) 确定体内外测量结果是否能预测再次治疗的临床结局。

研究方法

本研究在科罗拉多大学采集了MM患者的骨髓和血液样本，采用了体外敏感性测试，从接触CD38单抗长达53个月后又停药的患者样本中分离出抗CD38抗体特异性细胞毒性细胞。蛋白标记表达和 MM 细胞活力通过流式细胞仪测定。

研究结果

CD38单抗停药后体内外的敏感性和CD38表达部分恢复：

对CD38单抗难治的MM患者来说，再次使用抗CD38抗体治疗可能会有疗效，但短时间内效果有限。为了改善这种情况，研究者使用 My-DST 测试抗体敏感性和停用CD38单抗较长时间后的靶点表达来进行评估（图 1A）。研究者从29名曾在复发情况下使用CD38单抗且停药长达 53 个月的患者中采集了 37 份样本。48小时CD38单抗治疗的体内外反应深度与最后一次服用抗CD38药物的时间相关（r=-0.61；P<0.0001，图1B）。在研究者之前对抗CD38抗体无效患者的研究中，20 nM 的CD38单抗在 48 小时后产生了最大疗效，并确定了 MM 细胞存活率为 80% 的敏感性临界值。与之前报道的 52 例抗CD38抗体治疗无效患者的结果不同，在 20 份样本中，只有 1 份来自最后一次CD38单抗停药时间<12个月的患者，在 48 小时后达到了敏感性临界值，但在 17 份样本中，有 13 份来自CD38单抗停药时间>12个月的患者，达到了敏感性临界值（图 1C）。因此，MM细胞对CD38单抗的体内外敏感性在停药1年后部分恢复。

My-DST 在CD38单抗难治患者中观察到的CD38单抗逐渐恢复敏感性促使研究者将CD38表达作为体内外敏感性的生物标志物进行评估。为了扩展这些研究结果，研究者比较了CD38单抗无效患者和CD38单抗难治患者的CD38表达情况。为了描述治疗窗口，研究者计算了每个患者样本中 MM 细胞CD38与非 MM 细胞CD38的差值。研究者观察到，与药物无效患者相比，停药<12个月的患者MM细胞上的CD38下调，停药>12个月的患者MM细胞上的CD38部分恢复（图1D）。

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图1 停药后，体内外对CD38单抗的敏感性会逐渐恢复

随着时间的推移，循环肿瘤细胞对抗CD38抗体表现出再次敏感：

有了骨髓样本的研究结果，研究者接下来试图验证抗CD38抗体的敏感性以及先前接受CD38单抗治疗患者外周血样本中循环 MM 细胞的CD38表达。研究者发现血液中的MM细胞与骨髓中的MM细胞相同，但这些细胞的出现频率要低近一个数量级（图2A-B）。研究者假设可以修改 My-DST 格式，以测量循环 MM 细胞的抗CD38抗体敏感性。通过增加细胞数量和培养体积，研究者可以识别 MM 细胞并测量其体内外抗体敏感性。结果再次发现，如果患者停药时间<12个月，则大多数样本对CD38单抗的敏感性较低，而如果停药时间>12个月，则敏感性较高（图 2C）。通过检查同时处理的匹配骨髓和血液中的 MM 细胞群，研究者发现 MM 细胞CD38的表达在这两个分区中高度相关（图 2D）。与前文所述骨髓样本队列中的观察结果类似，在距最后一次CD38单抗用药时间≤12个月的5名病例中，有2名病例（40%）的MM细胞CD38表达低于6倍过表达阈值；在距最后一次CD38单抗用药时间>12个月的8名病例中，有2名病例（25%）的MM细胞CD38表达低于6倍过表达阈值（图2E）。因此，研究者发现使用患者外周血进行 My-DST 是可行的，并验证了上述发现，即在距最后一次用药超过 1 年后，抗体敏感性会适度恢复。

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图2 外周血（PB）测量CD38单抗的敏感性

CD38单抗再次治疗的临床疗效观察：

该队列中位总生存期是CD38单抗难治后的2.05年。29名患者中有9名接受了第二种含抗CD38抗体方案的再治疗，在他们开始再治疗前获得了随访样本。再次接受治疗的患者中位CD38单抗洗脱时间为1.88年(范围为0.52~3.34年)。再次接受治疗的患者，临床总有效率为33.3%，临床受益率为88.8%。尽管抗CD38再次治疗的临床获益有限，但My-DST通常可以预测最佳反应，药敏分析（包括联合治疗方案中使用的其他药物）可以进一步完善这种预测。

转换抗CD38单克隆抗体的潜在益处：

Isatuximab是美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗 MM 患者的第二种抗CD38单克隆抗体。这项研究中观察到的数据支持对具有共同作用机制的两种药物进行体内外测量可达到的精确性，但也表明，对达雷妥尤单抗难治的一部分患者对Isatuximab的体内外反应可能仅是略有改善。

BCMA CAR-T细胞治疗后复发时，抗CD38抗体再次治疗的探索：

研究者观察到，在 BCMA CAR-T 细胞治疗后的环境下进行抗CD38抗体再次治疗可能仅对特定患者有效，未来需要对更多患者进行全面的药物敏感性分析。

讨论及结论

这项针对CD38单抗难治性病例的研究结果为临床提供了一些见解，而这些见解很难从没有实验室相关的纯临床研究中获得。首先，在MM患者停止使用抗CD38抗体治疗至少一年后，重新使用该类药物治疗最有可能使患者获益。尽管只是在一小部分样本中，但研究者从不同药物之间的转换中，观察到了这一结果。由于 MM 治疗线的排序在很大程度上取决于患者和医生的具体情况，因此对于复发/难治性MM患者需要考虑这些要点。

目前，接受CD38单抗一线治疗的患者需要就其维持治疗和首次复发时的治疗做出决定，这项研究进一步增加了对抗CD38抗体耐药性的了解。尽管研究者关注的是CD38单抗复发和难治的患者，但在出现耐药之前不继续同类药物治疗可能会产生更好的再次治疗效果。对于CD38单抗难治的患者，再次治疗能适度恢复效果，但并不显著，大多数患者的抗CD38抗体耐药性似乎会迅速重新产生。因此，未来还需要进一步的临床试验来检验，固定CD38抗体剂量是否与传统的持续CD38抗体剂量一样有效。

参考文献

Olivia Perez de Acha, Lauren Reiman, et al. CD38 antibody re-treatment in daratumumab-refractory multiple myeloma after time on other therapies. Blood Adv (2023) 7 (21): 6430–6440.
https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2023010162

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

2023年10月30日

李刚

梧州市红十字会医院 | 肿瘤内科

目前，接受CD38单抗一线治疗的患者需要就其维持治疗和首次复发时的治疗做出决定，

2023年10月28日

梁留峰

叶县人民医院 | 消化内科

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