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本期解读文献：三大改变临床实践研究促使ASCO快速建议更新：III期非小细胞肺癌管理指南
本期解读嘉宾：广东省人民医院-张嘉涛博士（第六届35under35优秀青年肿瘤医生）
ASCO指南以高效更新著称，此次专家组根据三项研究数据，包括Checkmate-816，ADAURA以及KEYNOTE-671，更新了III期非小细胞肺癌诊治建议，不可谓不快，让临床医生们可以更快地进行实践转化。
4.2 更新建议：携带 EGFR 19del或者L858R突变的III期非小细胞肺癌根治性切除术后，应在辅助化疗后予以辅助奥希替尼治疗。这条建议相信大家最为关注的点在于其建议这一过程中辅助化疗是必须的。而文中则解释到，尽管 ADAURA研究中并非强制要求辅助化疗，但与既往建议一致，专家组还是认为符合化疗条件者，在接受辅助靶向奥希替尼治疗前均需接受化疗。在ADAURA的亚组分析，已看到在奥希替尼组中，无论是否接受辅助化疗其DFS并没有显著差别[1, 2]。对比NCCN指南，两者的建议都是将化疗列为必需品，而CSCO指南则是建议此类患者术后可行奥希替尼或埃克替尼辅助靶向治疗，因此国内外在是否“去化疗”的问题上有着较大的争议。
4.3 更新建议：III期非小细胞肺癌术前新辅助治疗可使用新辅助免疫化疗、新辅助化疗或新辅助同步放化疗。这条建议相信大家最为关注的是，专家组仍然将新辅助化疗列入其中。而之所以将这个无论是病理缓解还是EFS都明显落败的单纯新辅助化疗列入其中，或许是专家组定稿前仍未看到成熟的OS数据。目前KEYNOTE-671是唯一将OS也作为主要研究终点的围术期免疫治疗研究，ESMO公布更新数据中[3]，在中位随访36.6个月后，两组的4年OS率为67.1% vs 51.5%，免疫治疗组的中位OS仍未达到。
1. Wu YL, John T, Grohe C, et al. Postoperative Chemotherapy Use and Outcomes From ADAURA: Osimertinib as Adjuvant Therapy for Resected EGFR-Mutated NSCLC. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 2022;17:423-433.
2. Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2023;41:1830-1840.
3. Spicer JD, Gao S, Liberman M, et al. LBA56 Overall survival in the KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC). Annals of Oncology 2023;34:S1297-S1298.
广东省人民医院 & 广东省肺癌研究所 肺二科
IASLC会员，曾获IASLC Mentorship Award，Developing Nation Award.
主要研究方向：肺癌分子残留病灶及围术期治疗.
至今以第一或共一发表SCI论文10余篇，累计总影响因子达179.8，总被引次数227次，包括：Cancer Discovery, J Extracellular Vesicle，J Thorac Oncol 等杂志。
Management of Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer: ASCO Guideline Rapid Recommendation Update
三大改变临床实践研究促使ASCO快速建议更新：III期非小细胞肺癌管理指南
来源：JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
背景
In 2021, ASCO published a guideline on the management of stage III non–small-cell lung cancer (NSCLC). Three randomized control trials (RCTs) were published in 2022 and 2023 and prompted this amendment to the 2021 guideline.
方法
A targeted electronic literature search to identify RCTs in this patient population was conducted, and three relevant studies were found. Members from the original Expert Panel reconvened to assess key evidence from the CheckMate 816, ADAURA, and KEYNOTE-671 trials and to create and approve the revision to the recommendations.
证据审查
ADAURA
研究更新与分析：ADAURA研究最近公布总生存期（OS）数据，研究评估了682例完全切除EGFR敏感突变（19外显子缺失和21外显子L858R突变）IB-IIIA期NSCLC患者接受3年辅助奥希替尼对比安慰剂的结果。额外2年随访时，奥希替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为44个月和20个月，与安慰剂组相比，奥希替尼组II-IIIA期NSCLC患者无病生存期（DFS，主要终点）获益仍持续（HR=0.23），奥希替尼组和安慰剂组的4年DFS率分别为70%和29%，IB-IIIA期和II-IIIA期患者中枢神经系统（CNS）疾病患者观察到相似的获益度。对于关键次要终点OS，与安慰剂组相比，奥希替尼辅助治疗使II-IIIA期患者的OS明显改善（HR=0.49），奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为85%和73%。总人群中观察到类似的获益：IB-IIIA期患者的HR为0.49，两组的OS率分别为88%和78%（P<0.001，682个事件发生124例死亡事件，成熟度为18%）。两治疗组中位OS均未达到。
临床应用解读：根据ADAURA试验最初发布的DFS数据，奥希替尼已获批用于EGFR 19外显子缺失或21外显子L858R突变、完全切除IB-IIIA期NSCLC患者辅助治疗。更新DFS数据和OS数据结合长期安全性数据，再次确认了奥希替尼辅助治疗是临床试验中所有符合条件患者的标准治疗。与既往建议一致，专家组建议在开始奥希替尼治疗之前符合化疗条件患者应先接受辅助含铂化疗。ADAURA试验中允许辅助化疗，但不强制使用。
CheckMate 816和KEYNOTE-671
研究更新与分析：CheckMate816是一项开放标签III期试验，可切除IB-IIIA期NSCLC患者手术切除前被随机分配接受纳武利尤单抗＋含铂双药化疗或仅含铂双药化疗（每3周一次，共三周期）。总体上，免疫化疗组和化疗组分别有83%和75%患者接受了手术切除。第一个共同主要终点为无事件生存期（EFS），免疫化疗组的中位EFS更优，免疫化疗组和化疗组的中位EFS分别为32个月和21个月（HR=0.63），两组的1年和2年EFS率分别为76% vs 63%和64% vs 45%。第二个共同主要种终点是病理完全缓解（pCR；切除肿瘤和淋巴结中存活肿瘤细胞为0%），与化疗组相比，免疫化疗组的pCR率明显更高（24% vs 2%，OR=13.9），主要病理缓解（MPR；切除肿瘤和淋巴结中存活肿瘤细胞≤10%）率更高（37% vs 9%；OR=5.7）。两组3~4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率相似，免疫化疗组和化疗组分别为34%和37%。
KEYNOTE-671是一项双盲III期试验，可切除II、IIIA或IIIB期NSCLC患者被随机分配接受200mg新辅助帕博利珠单抗＋含顺铂化疗，每3周一次，治疗四个周期（n=397）或手术切除前服用安慰剂（n=400）。手术后，继续使用帕博利珠单抗（或安慰剂）作为辅助治疗，至多13个周期。总体上，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有82%和79%患者接受了手术切除。中期分析中，帕博利珠单抗和安慰剂组的24个月EFS率（第一个共同主要终点）分别为62%和41%（HR=0.58，P<0.001）。24个月OS率（第二个共同主要终点）分别为81%和78%（P=0.02）。帕博利珠单抗组和安慰剂组MPR率分别为30%和11%（P<0.0001），pCR率分别为18%和4%（P<0.0001），3~4级TRAE发生率分别为45%和37%。
临床应用解读：CheckMate816试验OS数据仍不成熟，KEYNOTE-671未达到预设OS显著性差异标准，但免疫化疗组的EFS、pCR和MPR获益表明，该策略代表了潜在可切除NSCLC新标准。重要的是，在调整（可选）辅助治疗因素后，CheckMate816试验中纳武利尤单抗加入化疗后仍能维持EFS获益（HR=0.65）。与本指南更新相关的数据还有，两项研究均纳入近三分之二的III期患者。在两项试验的亚组分析中，III期患者中PD-L1高表达与更大EFS获益相关。
更新建议
建议4.2
EGFR 19外显子缺失或21外显子L858R突变已切除III期NSCLC患者应在铂类化疗后给予奥希替尼辅助治疗（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
建议3.2
计划手术切除的III期NSCLC患者应接受新辅助免疫化疗、新辅助化疗或新辅助同步放化疗（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
IB-IIIA期NSCLC完全切除后使用阿替利珠单抗辅助治疗建议请参考既往指南。
1.Daly ME, Singh N, Ismaila N, et al: Management of stage III non-small-cell lung cancer: ASCO guideline. J Clin Oncol 40:1356-1384, 2022 Link, Google Scholar2.Forde PM, Spicer J, Lu S, et al: Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer. N Engl J Med 386:1973-1985, 2022 Crossref, Medline, Google Scholar3.Herbst RS, Wu Y-L, John T, et al: Adjuvant osimertinib for resected EGFR-mutated stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer: Updated results from the phase III randomized ADAURA trial. J Clin Oncol 41:1830-1840, 2023 Link, Google Scholar4.Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al: Overall survival with osimertinib in resected EGFR-mutated NSCLC. N Engl J Med 389:137-147, 2023 Google Scholar5.Wakelee H, Liberman M, Kato T, et al: Perioperative pembrolizumab for early-stage non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 389:491-503, 2023 Crossref, Medline, Google Scholar6.Felip E, Altorki N, Zhou C, et al: Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): A randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet 398:1344-1357, 2021 Crossref, Medline, Google Scholar7.Pisters K, Kris MG, Gaspar LE, et al: Adjuvant systemic therapy and adjuvant radiation therapy for stage I-IIIA completely resected non-small-cell lung cancer: ASCO guideline rapid recommendation update. J Clin Oncol 40:1127-1129, 2022 Link, Google Scholar
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