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叶辰阳博士：KEYNOTE-495/KeyImPaCT研究：基于生物标志物的帕博利珠单抗联合治疗方案在晚期非小细胞肺癌中的疗效预测

2023年12月07日

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本期解读文献：生物标志物导向、基于帕博利珠单抗的非小细胞肺癌联合治疗：KEYNOTE-495/KeyImPaCT试验
本期解读嘉宾：浙江大学医学院附属第二医院叶辰阳博士（第五届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为首的免疫检查点抑制剂，在晚期非小细胞肺癌治疗研究上取得了许多突破，PD-1/PD-L1抑制剂单用或联合化疗治疗均已被批准应用于临床。尽管如此，由于肿瘤异质性等各种原因，晚期非小细胞肺癌患者对于PD-1抑制剂帕博利珠单抗的治疗反应率仍较低，有待进一步提升。近期研究提示，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、淋巴细胞激活基因3（LAG-3）及血管或基质途径中基因或蛋白的上调表达可能导致抗肿瘤免疫治疗的耐药。本项KEYNOTE-495/KeyImPaCT研究旨在评估三种基于帕博利珠单抗的方案在四个生物标志物定义的亚组中的有效性和安全性。这些亚组基于肿瘤TcellinfGEP（非低，≥−0.16；低，<−0.16）和TMB（高，≥5 mut/Mb；非高，<5 mut/Mb）状态，用于既往未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者。本研究结果提示，帕博利珠单抗+乐伐替尼治疗组（III组）是唯一一个根据帕博利珠单抗历史数据达到预先规定疗效标准的亚组。帕博利珠单抗+派姆单抗和帕博利珠单抗+玛维泽利单抗治疗组在任何基于双重生物标志物的亚组中均未达到预先规定的疗效标准。所有三种组合的安全性与先前研究中观察到的相似。
KEYNOTE-495/KeyImPaCT是第一个评估双重生物标志物状态对接受基于帕博利珠单抗联合方案作为晚期非小细胞肺癌一线治疗预测价值的研究。本研究中进行的双重生物标志物的前瞻性评估有助于进一步确定最有可能对基于帕博利珠单抗的联合疗法有良好疗效的非小细胞肺癌患者。

叶辰阳

医学博士，主治医师

浙大二院肿瘤内科
美国哈佛大学医学院博士后浙江大学与哈佛大学联合培养肿瘤学博士
浙江省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会青年委员会委员
临床主要从事结直肠癌、肺癌、食管癌、胃癌等常见实体肿瘤的个体化精准治疗
基础研究主要通过代谢、类器官探究结直肠癌发生发展机制及转化医学研究
获奖：(1)2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）全国第五届“35 under 35”（35位35周岁以下）优秀青年肿瘤医师风采大赛获得“优秀青年肿瘤医师”荣誉称号；(2)浙大二院2021年度“青年科研先锋奖”； (3)浙大二院内科精品课程教学竞赛二等奖
主持国家自然科学基金一项，发表SCI论文34篇，其中一作及通讯作者共计20篇，累计总影响因子超过200分，他引次数超过1000次
兼任Signal Transduction and Target Therapy，Frontiers in Immunology，Frontiers in Oncology，Cancer Investigation等杂志特约审稿人
参与PTEN and Its Pathways meeting、Harvard Chinese Life Science Annual Symposium、American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting、参与SCBA，CSCO，CCO学术年会，并有摘要收录，壁报展示

Biomarker-directed，pembrolizumab-based combination therapy in non-small cell lung cancer: phase 2 KEYNOTE-495/KeyImPaCT trial interim results

生物标志物导向、基于帕博利珠单抗的非小细胞肺癌联合治疗：KEYNOTE-495/KeyImPaCT试验

来源：Nature Medicine

背景

尽管帕博利珠单抗在非小细胞肺癌(NSCLC)中具有临床获益，但由于肿瘤微环境异质性，只有一小部分患者对帕博利珠单抗治疗有效。

方法

KEYNOTE-495/KeyImPaCT是一项正在进行的生物标志物导向、随机适应的II期研究，研究晚期NSCLC的一线帕博利珠单抗(200mg/3周)联合乐伐替尼(20mg/每天)或抗CTLA-4 派姆单抗(25mg / 6周)或抗LAG-3 玛维泽利单抗(200mg或800mg/3周)。该研究根据T细胞炎症基因表达谱(TcellinfGEP)和肿瘤突变负担(TMB)状态对患者进行分类，随机按1:1:1分配，接受帕博利珠单抗+乐伐替尼、帕博利珠单抗+ 派姆单抗或帕博利珠单抗+玛维泽利单抗治疗。主要结局是研究者评估的客观缓解率(ORR)，每个生物标志物定义的亚组使用预先指定的疗效阈值(>5% (TcellinfGEPlowTMBnon-high(I组))，>20%(TcellinfGEPlowTMBhigh (II组)和TcellinfGEPnon-lowTMBnon-high (III组))和>45% (TcellinfGEPnon-lowTMBhigh (IV组))))。次要终点为无进展生存期、总生存期和安全性。

结果

结果显示，I组的ORR范围为0-12.0%，II组为27.3-33.3%，III组为13.6-40.9%，IV组为50.0-60.0%。其中，III组帕博利珠单抗+乐伐替尼的ORR达到预定的疗效阈值。每个治疗组的安全性与每个组合的已知安全性一致。

结论

本研究的数据证明了前瞻性TcellinfGEP和TMB评估研究一线帕博利珠单抗联合治疗晚期NSCLC临床活性的可行性。

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