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闫宁宁博士：阿替利珠单抗联合化疗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌伴脑转移初治患者的II期试验，挑战与希望并存

2023年11月14日

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本期解读文献：阿替利珠单抗联合化疗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌伴脑转移初治患者的II期试验

本期解读嘉宾：郑州大学第一附属医院闫宁宁博士（第五届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

脑转移瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，脑转移患者预后差，影响患者生活质量，是癌症相关死亡的主要原因。肺癌是脑转移性肿瘤中最常见的类型，自然平均生存时间仅1-3月。其中，约20%-30%的晚期非小细胞肺癌患者在初诊时即发现脑转移。当前，脑转移的治疗手段包括：手术、全脑放疗、立体定向放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗及鞘内注射化疗等。但由于血脑屏障的存在，且脑转移患者预后较差，目前的临床研究往往将未经治疗的脑转移患者排除在外。该研究是开放标签、单臂的II期研究，纳入18岁以上IV期非鳞非小细胞肺癌患者，同时需满足ECOG评分0-1分、无症状脑转移或经抗癫痫药或最大4mg地塞米松症状能够控制的脑转移患者。入组患者接受阿替利珠单抗联合培美曲塞+卡铂的治疗方案，共计纳入40例患者，最终颅内有效率42.7%，全身有效率45%，颅内中位PFS为6.9月，全身PFS为8.9月，OS为11.8月；既往NCT0208507研究表明，在PDL1≥1%的非小细胞肺癌且存在未经治疗或放疗后进展的脑转移患者中,帕博利珠单抗能够取得29.7%的颅内有效率，2年生存率达14.3%，然而这项研究仍然以稳定脑转移患者为主，并未纳入允许接受激素治疗的患者，且被提前终止^[1]。既往一项回顾性分析显示，帕博利珠单抗单药治疗PD-L1≥50%的NSCLC脑转移患者可以取得6.5个月的PFS，21.6个月OS，相比无脑转移患者而言，无明显统计学差异^[2]。这2项研究提示免疫单药能够为脑转移患者带来生存获益，但均以PD-L1阳性或高表达人群为主，PD-L1阴性患者并未纳入其中。另一项纳入KEYNOTE-021G、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407研究的荟萃分析告诉我们，与无脑转移患者相比，脑转移患者无论是PFS抑或是OS都表现的丝毫不差^[3]。但值得注意的是，以上研究纳入的人群仍然以无症状或激素治疗能够控制症状的人群，而症状性脑转移患者是否能够从中获益，此外，脑转移中特殊群体脑膜转移患者也是当前治疗的难点，未来仍需更多的探索来解决这些难题。

参考文献

1. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):655-663.
2. Lung Cancer. 2021 Jan:151:60-68.
3. J Thorac Oncol. 2021 Nov;16(11):1883-1892.

闫宁宁

医学博士、主治医师

郑州大学第一附属医院肿瘤科主治医师
河南省呼吸与危重症学会肺癌分会青委会秘书
河南省研究型医院学会分子肿瘤专业委员会委员
河南省生命关怀协会肺癌专业委员会青委
ASCO会员
ESMO会员
第五届CSCO “35under35”优秀青年医师
主持河南省省部共建项目1项发表学术论文数篇，其中以第一或通讯作者发表SCI论文9篇。

Phase II Trial of Atezolizumab Combined With Carboplatin and Pemetrexed for Patients With Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer With Untreated Brain Metastases (Atezo-Brain, GECP17/05)

阿替利珠单抗联合化疗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌伴脑转移初治患者的II期试验

来源：JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

研究方法

这项单臂II期临床试验招募了晚期非鳞状NSCLC患者，这些患者患有未经治疗的脑转移瘤，且经药物治疗后无神经系统症状或无症状。地塞米松每日一次，不超过4mg。阿替利珠单抗+卡铂+培美曲塞治疗4-6个周期后，阿替利珠单抗+培美曲塞治疗直至疾病进展，最长治疗时间为2年。主要终点是确定12周无进展生存（PFS）率和前9周内≥3级不良事件的发生率。使用神经肿瘤学脑转移标准中的缓解评估来评估颅内结局。

研究结果

患者和疾病特征

研究入组于2018年11月至2019年12月期间完成，40例患者入组。基线患者特征见表1。中位年龄为62.5岁。29例（72.5%）患者为男性，大多数有吸烟史（85.0%）。大多数患者（92.5%）脑转移与肺癌同时诊断。20例患者（50.0%）的PD-L1表达≥1%，18例患者（45.0%）为阴性，2例患者（5.0%）未知。每例患者脑转移的中位总数为5，范围为1-20。每例患者所有靶病灶总和的中位尺寸为13mm，范围为10-42mm。22例（55.0%）患者在入组研究前一周内接受地塞米松治疗，以控制神经系统症状，并在整个研究期间持续给药，不考虑培美曲塞前驱用药。

表1.患者基线特征

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疗效

由于在任何时候均未达到无效或不可接受毒性的界限（NR），因此研究已完成。 12周时的总体PFS率为62.2%（95% CrI，47.1-76.2），高于预期的50%。17例患者（42.7%）具有确认的颅内缓解（12例PR和5例完全缓解[CR]），而17例患者疾病稳定（SD），5例疾病进展（PD）。中位颅内缓解时间为82天，CNS缓解患者中位颅内DOR为14个月。18例患者（45%）实现了全身缓解（17 例 PR和1 例CR），16例患者SD，4例患者PD。除6例（15%）患者外，大多数缓解在大脑和身体中一致。3例患者发生全身性进展伴脑部SD，3例患者发生颅内进展伴全身性PR或SD。在一项探索性分析中，接受糖皮质激素治疗的患者（50%）与未接受糖皮质激素治疗的患者（38.9%）的颅内ORR相似。正在接受皮质类固醇治疗（52.6%）或未接受皮质类固醇治疗（44.4%）的患者之间的全身ORR也一致。根据PD-L1表达，未观察到颅内或全身ORR存在差异。

表2.疗效结果

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图1.根据RECIST 1.1版（红色条形图）和RANO-BM（蓝色条形图）绘制的最佳ORR瀑布图

最短随访27个月，中位颅内PFS为6.9个月（95%CI，4.7-11.9;图2A），中位全身PFS为8.9个月（95%CI，6.7-13.8;图2B）。中位OS为11.8个月（95%CI，7.6 - 16.9;图2C）。估计的1年和2年OS率分别为50%（95% CI，36.7 - 68.2）和27.5%（95% CI，16.6-45.5）。根据PD-L1表达和基线皮质类固醇，未观察到OS的显著差异。然而，PD-L1≥1%患者的2年OS率为40.0%，而PD-L1 <1%患者的2年OS率为16.7%。

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图2.（A）基于RANO-BM的颅内PFS和（B）基于RECIST v1.1的全身PFS的Kaplan-Meier图。(C)OS的Kaplan-Meier图。

颅内进展时的治疗

在研究期间，24例患者（60%）因PD接受了脑部放疗。16例患者接受WBRT，8例患者接受SRS。至脑部放疗的中位时间为10.9个月。13例患者在接受脑放疗前死亡，主要原因是与颅外进展相关的并发症。中位EFS（定义为从入选至脑放疗或死亡的时间）为7.6个月。

毒性

卡铂的中位周期数为4，阿替利珠单抗和培美曲塞的中位周期数为8; 3例患者完成了计划的2年治疗。前9周内3-4级毒性的发生率为27.5%，低于35%的预定界限。在前9周内未报告5级不良事件。所有神经系统不良事件（不考虑与全身治疗的因果关系和发生时间）见表3。大多数神经系统不良事件为1级和2级，仅5例患者（12.5%）发生3-4级神经系统毒性，包括1例患者发生4级幻觉，2例患者发生3级癫痫发作，各1例患者发生3级坐骨神经痛和脊髓压迫。至出现给药相关神经毒性的中位时间为NR，至出现任何神经毒性的中位时间为15.7个月。在整个研究期间，总体健康状况和总体QOL评分保持不变。

表3. 所有患者中神经系统事件的发生率（不考虑其相关性）及其在任何时间的发生率

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