首页 > 文章详情

【中国好声音】浙大附一金洁教授团队：杰克替尼或可成为芦可替尼不耐受的骨髓纤维化患者治疗新选择

2023年10月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

虽然目前芦可替尼可以显著改善骨髓纤维化（MF）患者的脾脏肿大以及其他相关症状，但仍然有相当数量的患者因不耐受而停用了芦可替尼。此外，中国MF患者面临血液资源短缺的问题。因此，新型JAK抑制剂成为了临床研究的重点。既往II期临床研究证实了杰克替尼可为MF患者带来获益。由浙江大学医学院第一附属医院金洁教授团队领衔在中国18个研究中心开展了一项临床试验，旨在进一步探索杰克替尼对于无法耐受芦可替尼的MF患者的安全性和有效性，研究结果于近日发表于《美国血液学杂志》。

芦可替尼不耐受的MF患者使用杰克替尼（一种新型 JAK 抑制剂）的安全性和有效性：一项单臂、开放标签、II 期、多中心研究

研究背景

MF 是一种源自造血干细胞的BCR-ABL阴性骨髓增生性肿瘤（MPNs），其包括原发性MF、真性红细胞增多症后MF和原发性血小板增多症后MF。 MF 通常伴有JAK2、CALR或MPL突变。现阶段针对中、高危MF患者的治疗方式是使用异基因造血干细胞移植，但大部分患者由于身体情况不佳或伴合并症而无法采用此种治疗方式。既往研究表明JAK 抑制剂是伴有症状性脾肿大的 MF 的一线治疗方法。

芦可替尼（JAK1/JAK2抑制剂）是首个被批准用于治疗成年MF患者的JAK抑制剂，但其血液学毒性明显，影响患者长期使用以及MF的治疗进程。同时，患者对芦可替尼不耐受也是MF治疗过程中的一大挑战。此外，在中国，由于献血量不足以及输血需求大等问题，芦可替尼不耐受对治疗MF造成的影响更为严重。杰克替尼是JAK2、TYK2、JAK3和JAK1（半抑制浓度）从低到高的泛JAK抑制剂。一项II期杰克替尼治疗MF（ZGJAK002）试验显示，受试者在使用杰克替尼后不仅显示出良好的脾脏反应以及低血液毒性，相关疾病症状也得到改善。本研究中旨在进一步探索使用杰克替尼治疗芦可替尼不耐受的中、高危MF患者的安全性和有效性。

研究设计

该试验的设计分为剂量探索和剂量扩展部分。在剂量探索部分，根据基线血小板计数给予不同剂量的杰克替尼（100 mg qd、150 mg qd、200 mg qd或100 mg bid）。在剂量扩展部分，计划给药的初始剂量为100 mg bid。试验将定期对受试者的脾脏体积，MF综合症状情况评分（TSS）以及贫血情况进行检测。本研究的主要终点是在第24周时脾脏体积较基线下降≥35%的受试者比例（SVR35）。

主要研究结果

患者情况

研究最终共纳入51名受试者，其中100mg bid组纳入45名受试者，非100mg bid 组纳入6名受试者。

疗效结果

通过对比受试者在用药期间的脾脏体积以及在用药第24周脾脏体积减少35%（SVR35）的受试者比例，研究发现杰克替尼可以有效缓解MF带来的脾肿大。此外，研究中受试者达到第一个SVR35的中位时间为12.1周，其中94.4%（95% CI，66.6%～99.2%）的受试者达到SVR35后继续维持了48周。

图片1.png

图1. 研究中受试者脾脏体积的变化。

在研究中给药的第24周时，100mg bid 组中11.1% 的基线输血依赖受试者转为输血不依赖。通过比较受试者用药前和用药第24周的血红蛋白含量，研究还发现41.9%的基线血红蛋白为≤100g/L且输血不依赖受试者的血红蛋白≥增加了20g/L。此外，57.9%和47.4%的患者红血球输血的输注频率和输血单位分别下降了50%。

图片2.png

图2. 研究中受试者血红蛋白的变化。

本研究对第6、12、18、24、30、36、42和48周100 mg bid组中达到TSS 50的患者比例进行比较分析，结果显示：随着用药时长递增，受试者达到TSS 50的比例逐渐增加。总计超过60%的患者在治疗24周内达到TSS 50。截至第24周时，受试者MPN-SAF TSS评分的绝对值变化为-4.0（IQR-10.0，-1.0），评分变化百分比为-67.95%（IQR-96.67，-33.33%）。在总生存率方面（OS），受试者使用杰克替尼后的第3,6,9以及12个月的OS 分别为97.7%，95.2%，95.2%以及 86.9%。

图片3.png

图3. 研究中受试者TSS的变化。

安全性结果

研究显示，大多数不良事件轻微（1～2级）。在用药剂量为100 mg bid组，≥3级治疗期间不良事件有27例，最常见的为贫血、血小板减少症和传染性肺炎。而≥3级药物不良反应有18例，药物相关的严重不良事件有4例。

表1.治疗期间出现的不良事件 (TEAEs) ≥10%

图片4.png

研究者说

本研究评估了杰克替尼治疗芦可替尼不耐受的中、高危MF患者的有效性及安全性。

通过对受试者进行定期检查，研究发现杰克替尼可以有效帮助MF患者减轻脾脏体积、缓解综合症状和改善贫血。同时，杰克替尼在芦可替尼不耐受的中、高危MF患者中整体耐受性良好。

本研究中大多数亚组受试者的脾脏体积减少良好，这进一步支持了主要终点分析中观察到的积极结果。与MF患者使用芦可替尼的历史数据相比，杰克替尼100 mg bid组内芦可替尼不耐受患者在第24周达到SVR35比例为43.2%，此数据明显高于使用芦可替尼的中国MF患者（27%），和使用芦可替尼的欧洲和美国患者（COMFORT-1 41.9%，COMFORT-2 32%）。在改善MF患者综合症状方面，本研究显示在杰克替尼100 mg bid组中,超过60%的患者在给药24周内达到TSS 50，此结果优于其他JAK抑制剂的相关历史数据。通常，使用芦可替尼得患者会面临贫血的问题，并预示着OS缩短。而既往研究也证实了芦可替尼和Fedratinib在改善患者红血球输血依赖方面的能力有限。在JAKARTA2研究中，47.6%的使用芦可替尼中国MF患者和38%的使用Fedratinib患者出现≥3级贫血。而在本研究使用杰克替尼治疗的芦可替尼不耐受人群则出现了血红蛋白的临床改善和受试者输血需求的减少的情况。

本研究结果表明，杰克替尼可成为无法耐受芦可替尼的中高危MF 患者的治疗选择之一。同时，本研究是首个报道在芦可替尼不耐受的中国MF患者中使用JAK1/2抑制剂的研究，也是第二个报道的在MF患者中使用杰克替尼的研究。

参考文献

Zhang Y, Zhou H, Duan M, Gao S, He G, Jing H, Li J, Ma L, Zhu H, Chang C, Du X, Hong M, Li X, Liu Q, Wang W, Xu N, Yang H, Lu B, Yin H, Wu L, Suo S, Zhao Q, Xiao Z, Jin J. Safety and efficacy of jaktinib (a novel JAK inhibitor) in patients with myelofibrosis who are intolerant to ruxolitinib: A single-arm, open-label, phase 2, multicenter study. Am J Hematol. 2023 Oct;98(10):1588-1597. doi: 10.1002/ajh.27033. Epub 2023 Jul 20. PMID: 37470365.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Cherry

2023年10月26日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2023年10月25日

李朝强

万荣县人民医院 | 乳腺外科

杰克替尼或可成为芦可替尼不耐受的骨髓纤维化患者治疗新选择

2023年10月25日

李占林

河北北方学院附属第一医院 | 中医科

杰克替尼可成为无法耐受芦可替尼的中高危MF 患者的治疗选择之一