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张巧花教授：初治和复发/难治性CLL患者在泽布替尼长期治疗期间的免疫细胞数量和特征的变化

2023年11月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

两年一度的国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL）于近日在美国波士顿成功举行，会上展示了基于慢性淋巴细胞白血病（CLL）病理生物学和治疗等方面的最新研究成果。Maria L. Andersson教授等探讨了泽布替尼对初治CLL和复发/难治性CLL患者T细胞和NK细胞的影响。【肿瘤资讯】特邀山西白求恩医院肿瘤中心张巧花教授针对该研究结果进行点评，详情如下。

研究详情

研究背景

免疫功能受损是CLL的标志之一（部分受损是由于免疫抑制细胞的扩张所导致）。泽布替尼(BGB-3111)是一种高选择性、不可逆的布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，相比第一代BTK抑制剂伊布替尼，它对BTK的抑制作用更具选择性，对其他激酶的抑制效果较小。这些其他激酶中包括间隔2-诱导性T细胞激酶(ITK)。在长期使用泽布替尼治疗的CLL患者中观察到T细胞发生变化。有观点认为,伊布替尼对T细胞的影响完全是“脱靶”效应,即主要通过抑制BTK以外的其他激酶实现的,特别是ITK。然而，目前尚不明确这些变化是由抑制ITK引起的还是由肿瘤负荷减轻引起。

研究目的

本研究旨在通过对CLL患者进行长达2年的随访来评估使用泽布替尼相较于使用伊布替尼对患者T细胞和NK细胞的影响。

研究方法

该研究将在给药前和给药后的第4、8、12、16和24周以及给药后的第8、12、24个月对BGB-3111-304试验中的8例初治（TN）CLL患者和BGB-3111-305试验中的8例难治/复发性（R/R）CLL患者进行外周血样本的采集。另外，该研究纳入9名健康受试者作为试验对照组。基线特征如表1所示。

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研究通过流式细胞术检测外周血单核细胞 (PBMC) 群，其中包括 CLL 细胞、T 细胞记忆亚群、Th 亚群、调节性T细胞（Tregs）和 NK 细胞亚群。

研究结果

在24个月的随访中，BGB-304试验中6/8例患者和BGB-305试验中6/8例患者仍在接受治疗，并且其症状获得了部分缓解。所有患者在整个治疗期间均持续服用全剂量泽布替尼。

CD19+细胞数量

从给药后的第8个月开始，R/R和TN两组中均出现CD19+细胞数量显著减少的情况。两组患者基线时CD8+细胞数量均高于对照组。而在TN组给药后的第12个月以及R/R组给药后的第16周，两组患者CD8+细胞数量均出现显著减少的现象。在给药后的第24个月时，R/R组患者CD8+细胞数量达到正常水平，而TN组患者没有达到正常水平（图1）。

Th1辅助细胞数量

TN和R/R两组患者基线时Th1辅助细胞数量高于对照组。TN组基线时的Th2辅助细胞数量与对照组无显著差异，而R/R组基线时Th2辅助细胞数量则要低于对照组。TN组的Th1辅助细胞数量持续降低但未达到正常水平，这种情况同样出现在R/R组中。两组患者Th2辅助细胞数量均未出现显著变化。

Tregs细胞数量

Tregs细胞数量方面，R/R组患者从给药后的第12周开始出现下降，而TN组患者则从给药后的第12个月开始出现下降。R/R组和TN组患者的Tregs细胞数量分别在给药后的第24周和第8个月达到与对照组一致的正常水平。两组中Th 17辅助细胞数量在治疗过程中均保持稳定（图2）。

CD4+和CD8+ T细胞数量

R/R和TN两组中，初始CD4+和CD8+ T细胞数量在治疗期间未发生变化。R/R组患者的CD4+和CD8+中央型记忆（CM） T细胞数量在治疗期间恢复正常，但在TN组CD4+和CD8+中央型记忆（CM） T细胞数量在治疗期间保持不变，且显著高于对照组。

两组患者的CD4+和CD8+效应型记忆细胞数量均高于对照组，并在治疗期间显著降低达到正常水平。两组的CD8+效应型记忆细胞重新表达CD45RA（TEMRA）的基线水平高于对照组，并在治疗期间下降达到正常水平。而两组的CD4+ TEMRA在正常水平下保持不变。两组的CD4+和CD8+细胞上表达的免疫检查点PD-1和CTLA-4在基线时数量较高，但在治疗期间逐渐减少。

NK 细胞数量

R/R组患者的NK细胞数量从给药后的第12周开始减少并在第16周达到正常水平。而TN组的NK细胞数量则在治疗过程中未发生变化。

结论

泽布替尼长期治疗期间，TN组和R/R组患者的T和NK细胞特征都发生了变化，这与之前在使用伊布替尼治疗的患者中所观察到的结果类似。这也就提示研究中所观察到的变化是与肿瘤负荷的减少相关，而不是与ITK抑制相关。

大咖点评

张巧花

二级教授、主任医师、硕士生导师

山西医学科学院山西白求恩医院肿瘤三科（淋巴瘤科）
省学科带头人，享受国务院特殊津贴
国家科学技术奖励委员会评审专家
中国老年协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国女医师协会血液肿瘤专业副主任委员
中华中医药学会血液病分会常委
中国血液病精准治疗专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
山西省抗癌协会淋巴瘤专业主任委员
山西女医师协会淋巴瘤专业主任委员
《白血病·淋巴瘤》杂志编委
历年获山西省科技进步一、二、三等奖共八项。编写论著四部。2008年获中国女医师协会“五洲女子科技奖” 。擅长淋巴瘤、骨髓瘤及白血病的治疗，在“EBV相关的淋巴增殖性疾病”的治疗方面积累了丰富的经验。

张巧花教授：化学免疫治疗改善了慢性淋巴细胞白血病 (CLL)患者的预后，但以非化疗为基础的治疗方法（包括B细胞受体抑制剂）的出现，使CLL的治疗发生了更多的转变，其中BTK抑制剂就是代表之一。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，对BTK抑制的选择性更高，脱靶效应更低，在CLL/SLL治疗中显示出显著的疗效和安全性优势。

本研究通过BGB-304和BGB-305两项II期临床试验评估了泽布替尼对复发/难治性和初治CLL患者肿瘤负荷及免疫细胞子群的影响。结果显示，大部分患者症状获得缓解，CD19+肿瘤负荷显著减少，证实了泽布替尼优异的抗肿瘤活性。同时，研究还发现泽布替尼可逆转CLL导致的多种免疫抑制状态，包括提高Th1、NK细胞数量，降低Treg、记忆性T细胞数量至正常水平。这表明泽布替尼对CLL患者受损的免疫功能也具有一定的调节和修复作用。初治和复发难治组结果一致性较好，说明这种免疫调节作用与疾病状态相关性不大，主要与BTK抑制相关。虽然具体机制还需进一步研究，但该研究为泽布替尼的临床应用提供了重要支持，也为开发新型靶向BTK药物提供了理论基础。后续研究可扩大样本规模，延长随访时间，并配合体外实验深入探究其分子作用机制，为CLL的精准治疗提供更多依据。

参考文献

Tom.A.Mulder et al. Ibrutinib Has Time-dependent On- and Off-target Effects on Plasma Biomarkers and Immune Cells in Chronic Lymphocytic Leukemia. Hemasphere.2021

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

2023年11月05日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

泽布替尼长期治疗期间的免疫细胞数量和特征的变化