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张国伟教授：ADAURA研究OS结果阳性，但3年辅助TKI是否足够？

2023年12月24日

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本期解读文献：奥希替尼辅助治疗EGFR突变IB-IIIA期NSCLC：III期随机试验ADAURA研究最新结果

本期解读嘉宾：河南省肿瘤医院-张国伟教授（第一届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

2020年，ADAURA研究的期中分析结果公布，显示了奥希替尼辅助治疗在DFS上的压倒性优势（主要终点II-IIIA期人群中 DFS HR 0.17; 99.06% CI, 0.11 to 0.26; P<0.001。奥希替尼组与安慰剂组中位DFS分别为未达到和19.6个月，2年DFS率分别为90%和44% IB-IIIA人群中DFS HR 0.20; 99.12% CI, 0.14 to 0.30; P<0.001。中位DFS分别为未达到和27.5个月，2年DFS率分别为89%和52%)。正式将EGFR突变型肺癌的靶向治疗推进到了术后辅助阶段。
2023年1月，JCO发表了ADAURA研究的数据更新（由于在上次期中分析中已达到了统计学显著性，本次并非正式的统计学检验，因此未报告P值），II-IIIA期DFS HR 0.23（95% CI, 0.18 ~ 0.30），中位DFS分别为65.8个月和21.9个月，4年DFS率分别为70%和29%；IB-IIIA期DFS HR 0.27（95% CI, 0.21 ~ 0.34），中位DFS分别为65.8个月和28.1个月，4年DFS率分别为73%和38%。
2023年6月，ADAURA研究又发表了其最终OS数据。两组中位OS均未达到，II-IIIA期患者5年OS率分别为85% vs 73%，HR 0.49（95% CI, 0.33 ~ 0.73），p＜0.001；IB-IIIA期患者5年OS率分别为88% vs 78%，HR 0.49（95% CI, 0.34 ~ 0.70），p＜0.001。虽然ADAURA研究并未以OS为主要终点，但是进行了序贯统计学检验的设计，以OS作为序贯检验的最后一环，本次分析已经达到了预设的统计学边界（＜0.0497）。这应该是我们在NSCLC术后辅助EGFR-TKI领域拿到的第一个有统计学意义的III期临床试验OS阳性结果（既往只有EVAN研究OS阳性，但它是一项只入组了IIIA期患者的II期研究，并且OS只是探索性结果）。综上，ADAURA研究模式在辅助治疗中的地位应该已经牢不可破。但它还是留给了我们一些思考：
1、 ADAURA研究的试验设计与其他EGFR-TKI术后辅助治疗临床试验设计不同，不是用TKI直接对比辅助化疗，而是TKI与安慰剂的对照，它是以下两种情况的结合（1）适合并且愿意接受辅助化疗的患者，辅助化疗后奥希替尼vs安慰剂；（2）不适合或不愿意接受辅助化疗的患者，直接奥希替尼vs安慰剂。所以我们得到的结论应该是：适合并且愿意接受辅助化疗的患者，辅助化疗后进行奥希替尼治疗；不适合或不愿意接受辅助化疗的患者，至少可以接受奥希替尼的辅助治疗。而仍然存疑的问题是：ADAURA研究的生存获益，究竟是来自于TKI代际之间的差异？还是来自于允许化疗之后TKI的试验设计？假如进行一项奥希替尼直接对照辅助化疗的临床试验，结果是否依旧？
2、虽然OS已经得到了阳性结果，但是，从三年间DFS曲线的变化我们看到（下图1为2020年DFS，图2为2023年DFS），在本次数据更新后，DFS呈现出了像以往所有EGFR-TKI辅助治疗一样的纺锤形，也就是在3年的节点之后，即奥希替尼停药以后，奥希替尼组的DFS获益似乎在逐渐减弱。如果再经过足够长时间的随访，OS曲线是否会出现同样的变化（目前OS的成熟度只有18%）？这似乎向我们提出问题，即便是辅助时间从2年延长到3年，是否仍然并不足够？是否应该进行更长时间或持续的服药，抑或将来有更多证据的时候，根据MRD决定是否停药、何时停药？

图1

图2

张国伟

医学博士副主任医师

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤运动康复专业委员会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟非小细胞肺癌罕见靶点学组委员
中国肿瘤防治联盟河南省肺癌专委会常委
河南省抗癌协会肺癌专委会青委秘书
河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会青委常委
河南省抗癌协会肿瘤分子医学专委会青委常委
河南省呼吸与危重症学会肺癌专委会青委常委
河南省抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员
河南省肿瘤医院医学伦理委员会委员

Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial

奥希替尼辅助治疗EGFR突变IB-IIIA期NSCLC：III期随机试验ADAURA研究最新结果

来源：J Clin Oncol

研究目的

ADAURA III期临床试验（ClinicalTrials.gov标识：NCT02511106）初步分析显示，在EGFR突变IB-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）进行肿瘤切除术后，使用奥希替尼进行辅助治疗，与安慰剂相比，无病生存期（DFS）获得显著临床获益（DFS风险比 [HR]为0.2，95% CI 0.14-0.30，P<0.01）。本次报告对DFS数据进行最新探索性分析。

研究方法

总体而言，682例IB-IIIA期（美国癌症联合委员会/国际癌症控制联盟，第七版）EGFR突变（外显子19缺失/L858R） NSCLC患者被随机1:1分配（按阶段、突变状态和种族分层），接受奥希替尼80mg每日一次或安慰剂治疗，为期3年。主要终点为研究者评估的II-IIIA期疾病的DFS，采用分层对数秩检验分析；在早期报告DFS的统计显著性之后，没有计划进一步的正式统计检验。次要终点包括IB-IIIA期的DFS、总生存期和安全性。复发模式和中枢神经系统DFS是预先指定的探索性终点。

研究结果

在数据截止日期（2022年4月11日），中位随访时间分别为44.2个月（奥希替尼）和19.6个月（安慰剂）；DFS HR为0.23（95% CI, 0.18 ~ 0.30）；4年DFS率分别为70%（奥希替尼）和29%（安慰剂）。在总体人群中，DFS HR为0.27（95% CI, 0.21 ~ 0.34）；4年DFS率分别为73%（奥希替尼）和38%（安慰剂）。与安慰剂相比，接受奥希替尼治疗的患者局部/区域和远处复发较少。II-IIIA期中枢神经系统（CNS）DFS HR为0.24 （95% CI, 0.14 ~ 0.42）。奥希替尼的长期安全性与初步分析一致。

研究结论

最新数据表明，与安慰剂相比，奥希替尼能够延长DFS，降低局部和远处复发风险，改善CNS DFS，并且具有一致的安全性，支持奥希替尼在EGFR突变NSCLC患者手术切除后辅助治疗的疗效。