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张乐蒙教授：DESTINY-Lung02研究：ADC药物带来的机遇与挑战！

02月27日

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本期解读文献：德曲妥珠单抗治疗HER2突变转移性非小细胞肺癌患者：随机II期DESTINY-Lung02试验初步结果

本期解读嘉宾：湖南省肿瘤医院-张乐蒙教授（第一届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

ADC药物带来的机遇与挑战

此解读2023年发表在JCO上的DESTINY-Lung02研究。该研究旨在评估德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）5.4mg/kg和6.4mg/kg不同剂量的治疗获益及风险。152例既往接受过一种系统性治疗的晚期HER2突变NSCLC患者，2:1随机接受5.4mg/kg和6.4mg/kg剂量的T-DXd治疗。ORR分别为49.0%和56.0%，中位DoR分别为16.8个月和未达到，中位PFS分别为9.9个月和15.4个月。5.4mg/kg和6.4mg/kg的T-DXd在HER2突变经治晚期NSCLC患者中具有强大和持久的抗肿瘤活性。
ADC在肺癌领域带来机遇的同时也带来挑战，探索联合治疗模式、优势人群、探讨耐药机制，对于优化肺癌患者全程管理具有重要意义。ADC药物带来的挑战：
（1）过早释放ADC有效载荷引发脱靶反应、ADC与目的抗原非癌性细胞结合造成不良反应；充分认识毒副作用，建立相应的安全性管理策略和评估方法，充分考虑ADC的毒性特征。
（2）临床前数据可以为ADC耐药机制提供一些线索。例如临床前乳腺癌模型中，长期暴露于T-DM1后，细胞表面HER2表达降低，药物外排泵上调，与耐药有关。对耐药机制的理解对未来的药物开发至关重要。
（3）如何筛选ADC的优势人群，是否只纳入表达特定靶点患者，还是纳入特定靶点高水平表达患者，仍有待于进一步研究
（4）联合治疗模式安全性和有效性探索，例如免疫治疗与ADC联合使用，可增加肿瘤细胞靶抗原表达，促进抗体抗原结合，促进抗原的转化或降解。
（5）新型ADC，如位点特异性ADC、双有效载荷、ADC、双特异性ADC或前药物型ADC等正在研发中。

张乐蒙

科室副主任主任医师医学博士硕士研究生导师

湖南省肿瘤医院胸部内一科科室副主任
主任医师医学博士硕士研究生导师
湖南省科技创新类“湖湘青年英才”
湖南省高层次卫生人才“225”工程学科骨干人才
教育部留学基金管理委员会公派联合培养博士
第一作者身份发表SCI论文二十余篇，主持国家自然科学基金、湖南省科技厅、卫生厅及长沙市科技局项目
中国临床肿瘤学会血管靶向专委会、青委会委员
中国抗癌协会肿瘤科普防治专委会、心理专委会委员
中国初级卫生保健基金会少见罕见突变专委会常委
湖南省医学会胸部肿瘤内科学组副组长
湖南省医促会肿瘤分子靶向与免疫专委会副主任委员
湖南省老年医学学会呼吸肿瘤分会副主任委员
湖南省医促会肺癌专委会副主任委员
湖南省健康管理学会肿瘤靶向免疫治疗专委会副主任委员
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会常务理事
湖南省医促会恶性肿瘤精准与综合诊疗专委会常务委员
湖南省抗癌协会肺癌专委会、脑转移瘤专委会委员

Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase II DESTINY-Lung02 Trial

德曲妥珠单抗治疗HER2突变转移性非小细胞肺癌患者：随机II期DESTINY-Lung02试验初步结果

来源：J Clin Oncol

研究目的

德曲妥珠单抗（T-DXd）5.4和6.4mg/kg在多种癌症适应症中显示出强大的抗肿瘤活性；然而，T-DXd 5.4mg/kg尚未在既往接受过治疗的HER2突变（HER2m；定义为单核苷酸突变和20外显子插入突变）转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者中进行评估。

研究方法

DESTINY-Lung02是一项盲法、多中心、II期研究，首次在既往治疗（含铂治疗）的HER2m晚期NSCLC患者中探索每3周一次的T-DXd 5.4 mg/kg疗效与安全性，并在该人群中进一步评估了每3周一次的T-DXd 6.4 mg/kg。主要终点是根据RECIST v1.1通过盲法独立中心评审确定的客观有效率（ORR）。

研究结果

152例患者以2:1的比例随机分配至T-DXd 5.4或6.4mg/kg，每3周一次。截至2022年12月23日，中位随访时间为11.5个月（范围1.1-20.6）（5.4 mg/kg）和11.8个月（0.6-21.0）（6.4 mg/kg）。确认的ORR分别为49.0%（95%CI，39.0-59.1）和56.0%（95%CI，41.3-70.0），中位反应持续时间分别为16.8个月（95%CI，6.4- NE）和5.4 mg/kg和6.4 mg/kg的NE（95%CI，8.3-NE）。5.4 mg/kg的中位治疗持续时间为7.7个月（0.7-20.8），6.4 mg/kg组的中位治疗时间为8.3个月（0.7-20.3）。101名患者中39名（38.6%）和50名患者中29名（58.0%）发生了≥3级TRAE，对应的剂量分别为5.4和6.4 mg/kg。101名患者中有13名（12.9%）和50名患者中的14名（28.0%）分别以5.4和6.4 mg/kg的剂量判定为与药物相关的间质性肺炎（两组≥3级发生率均为2.0%）。

研究结论

T-DXd在两种剂量下均表现出有临床意义的反应。安全性可接受且总体可控，支持T-DXd 5.4 mg/kg的应用。

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*首批暂时开放肺癌领域，后续将陆续开放其他瘤种

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