(图片来源:https://www.cancer.gov/types/head-and-neck/patient/adult/hypopharyngeal-treatment-pdq#_1)
下咽癌又称为喉咽癌，是指发生于下咽区的恶性肿瘤，以鳞状细胞癌为主。多发生在梨状窝，其次为咽后壁和环后区。下咽癌早期症状不典型，随着病情进展可出现喉咽部异物感、吞咽梗塞感、进行性吞咽困难等症状。早期下咽癌患者首选放疗或手术，晚期应进行由头颈外科、放疗科、肿瘤内科、病理科在内的多学科综合会诊（MDT）决定治疗方案，明确是否需要诱导化疗、靶向治疗和免疫治疗，决定手术和放疗的治疗顺序。
本文分享一例青岛大学附属医院冯辉教授带来的病例，并邀请四川省肿瘤医院张石川教授进行点评。患者初诊为下咽癌，经手术治疗、术后辅助放疗，后由于右上气管食管旁沟淋巴结转移，行化疗+抗EGFR单抗治疗，疗效PR，后行帕博利珠单抗+西妥昔单抗维持治疗，无进展生存期（PFS）达27个月以上，疾病控制稳定，生活质量可。
专家介绍
青岛大学附属医院肿瘤放疗科
山东省疼痛医学会肿瘤精准治疗青年专业委员会委员
山东省疼痛学会头颈肿瘤专业委员会委员
青岛市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
青岛市抗癌协会口腔颌面肿瘤整合医学专委会青年委员
青岛市中西医结合学会肿瘤专业委员会委员
病例简介
基本情况
患者：男 55岁
主诉：吞咽阻挡感3年余，下咽、食管癌术后复发1周。
个人史：有烟酒嗜好。
既往史、家族史无特殊。
术前检查（当地医院）：
喉镜检查：下咽占位。
胃镜检查：食管距门齿15-19cm见环1/2周隆起浸润性病变，管腔狭窄。
病理：鳞状细胞癌。
2018-10-23手术（青岛市齐鲁医院耳鼻喉科）：气管切开+双侧择区性颈淋巴结清扫+甲状腺左叶切除+下咽癌切除+颈段食管癌切除+胸大肌修补术。
手术中所见：肿瘤位于左侧咽后壁，累及左侧梨状窝内侧壁，向前累及前壁及环后区粘膜，向上未累及右侧披裂，向下累及食管入口下4cm。
2018-10-23 术后病理：
（下咽）中分化鳞状细胞癌（3.5*3.5*0.7cm），肿瘤侵及周围肌肉组织，四周及基底切缘阴性，免疫组化未显示脉管及神经侵犯。左颈淋巴结（2/37）、右颈淋巴结（1/41）见癌转移。（左颈VI区）淋巴结（0/1）未见癌转移，喉前组织脂肪组织内淋巴结2枚未见癌转移，淋巴结直径均小于3cm，ENE（-）。
术后诊断：
下咽咽后壁恶性肿瘤、中分化鳞状细胞癌，累及左侧梨状窝内侧壁、前壁及环后区，累及食管 pT3N2cM0 IVA期（AJCC第8版分期）
诊疗经过
术后辅助治疗：
鉴于患者术后T3、N2，推荐术后单纯放疗，外院（滨州地区）术后行30次术后辅助放疗，具体不详。（注：术后切缘阳性或者不足、淋巴结包膜外侵是术后同步放化疗指证。）
术后2年半复查：
2021-3-12（术后2y5m）行颈部MR平扫：下咽部-食管上端局部壁厚，复发？
2021-3-15电子纤维喉镜：
下咽术后，喉腔及下咽腔黏膜放疗后改变，充血肿胀；左侧梨状窝后外侧壁见皮瓣，皮瓣生长良好。双侧披裂肿胀较著，梨状窝及环后区暴露欠佳。声门裂狭窄，未能窥及声带。下咽治疗后改变。
2021-3-15电子纤维喉镜
2021-3-17 颈部增强CT：下咽肿瘤术后、放疗后改变，气管后壁及食管壁增厚并异常强化密度影、颈部Ⅵ区多发肿大淋巴结，考虑复发或转移。
2021-3-17 颈部增强CT
2021-04-07 PET/CT全身检查：
下咽癌术后改变； ①喉咽部环后区局部软组织密度影，代谢增高，SUVmax约8.8，考虑复发或转移；②右上气管食管旁沟增大淋巴结，轻度代谢增高，SUVmax约2.9，考虑淋巴结转移瘤。
2021-4-7 PET/CT
目前诊断：下咽咽后壁恶性肿瘤，鳞状细胞癌 rIV期（环后区复发，右上气管食管旁沟淋巴结转移）
挽救治疗方案：
我院头颈部肿瘤MDT会诊结果：耳鼻喉科不建议挽救手术，建议肿瘤科综合治疗。
2021-3-17至2021-6-27开始行4周期化疗联合靶向治疗 ，具体：白蛋白紫杉醇+顺铂（q3w）+ 抗EGFR单抗（q2w），过程顺利。
2021-3-17至2021-4-7下咽肿瘤术后、放疗后改变；气管后壁及食管壁增厚并异常强化密度影、颈部Ⅵ区多发肿大淋巴结，考虑复发或转移，较前局部减轻。2周期疗效评价：PR。
2021-3-17 2021-4-7
2021-06-26复查：上段食管管壁不规则增厚，增强后呈不均匀强化，可见多发肿大淋巴结影，中心密度欠均匀，与气管分界欠清，较2021-03-17 CT示管壁增厚略减轻。4周期疗效评价：维持PR。
2021-06-26复查
2021-7患者在外院将术后病理行PD-L1 CPS 10%。该患者是否能从抗EGFR单抗和 ICI 联合治疗中获得更好获益？
后续治疗：
再次头颈部肿瘤MDT会诊，建议继续内科维持治疗。
2021-7-28开始行靶向联合免疫治疗：西妥昔单抗 400mg Q2w+帕博利珠单抗200 mg Q3w。
2021-09-23颈部增强CT：气管后壁及食管壁增厚并异常强化密度影、颈部Ⅵ区多发肿大淋巴结，较前淋巴结减小。疗效评价：PR。
2021-09-23颈部增强CT
2021-12-20 颈部增强CT：较2021.9.23，气管后壁及食管壁增厚并异常强化密度影，增厚程度较前减轻，右侧颈部多发肿大淋巴结，较前变化不大。疗效评价：PR。
2021-12-20 颈部增强CT
2022-12复查：
患者2021-12因免疫治疗导致乏力，精神萎靡，患者抗拒继续应用帕博利珠单抗，继续持续应用西妥昔单抗。
2022-12因疫情影响，于当地医院复查颈部CT，对比我院CT结果，气管后壁及食管壁略增厚，右侧颈部多发肿大淋巴结，较前变化不大。
患者一般状况可，无明显憋气、吞咽困难可耐受，副作用：乏力，无皮疹，无甲功异常，无肝肾功能损害。生活质量可。
治疗总结
思考
1、靶免联合方案作为一线治疗后的维持方案还是二线治疗方案更能使患者获益？
2、对于化疗抗拒的患者，维持治疗后二线治疗应如何选择？
专家介绍
电子科技大学附属肿瘤医院·四川省肿瘤医院 放疗中心副主任
四川省卫生健康领军人才
四川省卫健委学术技术带头人
国家癌症中心鼻咽癌质控委员会委员
中国抗癌协会黑色素瘤分会常务委员
中国医药教育协会头颈专业委员常务委员
中国国抗癌协会鼻咽癌分会委员
中国医师协会胶质瘤委员会委员
由于下咽癌发病位置较为隐匿，超过三分之二的患者就诊时已属晚期。局部晚期下咽癌治疗目前仍然是头颈部肿瘤治疗中的难点。国外的癌症登记数据库显示，在肿瘤整体疗效逐步提高的大背景下，局部晚期下咽癌的中位生存长期徘徊在两年左右，没有得到明显改善。国内的生存数据和国外类似。
此病例患者为T3N2可切除的下咽癌，首先进行了手术切除，序贯术后30次放疗，获得了超过两年的PFS。该手术术式有一定特殊性，在兼顾疗效和功能方面进行了尝试。肿瘤侵犯左侧下咽并有环后区受侵可能，手术切除了部分下咽，为了保留喉功能，未做部分喉切除，期望将该处的亚临床肿瘤控制交给术后的放疗。但在放疗完成后2年，环后区肿瘤终究还是出现复发。值得反思的是，如果术后放疗后联合顺铂或者西妥昔单抗，或环后的高危区域提高剂量到66Gy以上，该兼顾功能和疗效的手术策略是否能取得更好的局控？
该患者出现复发后，MDT评估没有局部治疗指征，化疗联合西妥昔单抗和化疗联合免疫治疗都是复发头颈部鳞癌的一线选择。从目前证据看，对于CPS＞20患者，一线使用免疫为主的治疗可能是较合理的选择，CPS 1-20之间免疫联合化疗可能优于西妥昔单抗联合化疗；但对于肿瘤负荷较大或者快速进展的肿瘤，一般建议选择西妥昔单抗联合化疗，而PD-L1表达阴性肿瘤，免疫治疗不作为一线推荐。
2023 头颈部肿瘤诊疗指南
该患者当时未做PD-L1评估，采用了白蛋白紫杉醇+顺铂联合西妥昔单抗方案。该方案衍生自TPExtreme方案，将多西他赛更换为了白蛋白紫杉醇。从临床体会看，白蛋白紫杉醇对于头颈部鳞癌是非常有效的化疗药物，但是否等效或优于多西他赛，仍然需要更高级别的证据支持。从该患者的疗效看，该联合方案取得了优异的结果，四个周期治疗后，影像学评价接近CR.
按照TPExtreme方案，此后的治疗为西妥昔单抗的单药维持，但该方案的PFS仅半年左右，3年PFS不到5%。如何进一步巩固或提高疗效是值得思考的临床问题。对于局部接近CR的复发肿瘤，二程放疗可以纳入考虑，但在剂量、范围、分割方式方面如何调整以避免严重的二程放疗毒副反应，是对医生临床经验以及病人照护方面较大的挑战，各方面权衡，低毒性的药物维持治疗可能是较为妥当的选择，可选择的方案包括：西妥昔单抗单药维持，或西妥昔单抗加口服5-Fu类单药维持等，但如何选择，目前没有可靠的证据。MDT团队评估了患者PD-L1的情况，考虑西妥昔单抗联合免疫治疗。该方案在机理上有相得益彰的协同效果，在一些小样本探索性研究，包括新辅助和复发转移肿瘤方面，两种单抗同时使用，毒性并未出现增加，复发转移肿瘤总体反应率在40%左右，且为患者免除了细胞毒药物的常见毒性，作为完全去化疗的方案，体现了精准医学在肿瘤治疗应用的未来趋势。
西妥昔单抗联合帕博利珠单抗治疗5个月后，该患者因为疲乏等原因不再使用PD-1抗体，继续用西妥昔单抗维持治疗。截止最后一次随访2022年12月，已生存超过4年，且无疾病进展。该病例是非常成功的病例，在各阶段的治疗决策上值得探讨和学习。
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