2023年欧洲内科学肿瘤学会（ESMO）已于欧洲中部夏令时间10月20日在西班牙马德里拉开序幕，作为全球范围内备受关注的肿瘤领域学术会议，ESMO大会每年都会公布诸多前沿进展
【肿瘤资讯】特别邀请中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授就ESMO大会关于脑转移抗HER2转移性乳腺癌的诊疗进展进行深度解读。
本期特邀专家—袁 芃 教授
国家癌症中心，中国医学科学院肿瘤医院
中国抗癌协会理事
中国抗癌协会国际医疗与交流分会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医师协会肿瘤学分会乳腺癌学组主任委员
北京癌症防治学会理事长
国家自然科学基金评审专家
全国三八红旗手
突破瓶颈，
ADC药物为乳腺癌脑转移患者带来新希望
Q1．在所有实体瘤中，乳腺癌脑转移（BM）的发生率位列第二，且患者预后较差。能否请您分享一下乳腺癌脑转移的治疗现状和挑战？
袁芃教授：乳腺癌是全球发病率第一的恶性肿瘤，脑转移是晚期乳腺癌常见、致死性转移部位，约30-50%的晚期乳腺癌患者会发生BM。其中，HER2阳性乳腺癌相比其他分子亚型更易发生BM，高达50%的HER2阳性晚期乳腺癌患者在疾病进展中发生BM。有回顾性研究显示，伴BM和不伴BM的乳腺癌患者中位生存时间分别仅为37.7个月和53.4个月，说明BM与预后不良显著相关[1]。因此，乳腺癌尤其是HER2阳性乳腺癌的BM管理成为一个非常重要的临床难题。
目前，BM的标准治疗仍然是以局部治疗为主，因为药物很难穿透血脑屏障，所以手术、放疗是其主要治疗手段。手术切除主要用于脑转移灶单发、症状明显、易切除的患者。大多数患者主要还是采用放疗治疗，包括立体定向放射治疗(SRS)和全脑放射治疗(WBRT)。但无论是手术还是放疗，都存在一定的局限性，比如手术有创性操作可能损伤正常脑组织功能，放疗可能会导致认知功能障碍，而且全脑放疗后再次进行放疗较为困难。鉴于药物可以反复应用，研究者将脑转移的治疗聚焦于药物治疗。但血脑屏障（BBB）是制约药物治疗的一大难点。在HER2阳性乳腺癌领域，抗HER2治疗是主要治疗方式，包括大分子单抗和小分子TKI。既往研究证实，小分子TKI可透过血脑屏障发挥疗效，但存在耐药风险，疗效也不尽如意。因此，需要研发更多有效的治疗药物。
近年来，越来越多的研究表明，脑转移患者由于血脑屏障内皮细胞的缺氧损伤，血脑屏障逐渐被破坏，血肿瘤屏障（BTB）形成，而BTB与BBB相比对药物的渗透性更高，为更多药物进入脑转移病灶提供了条件[2]。此外，放疗等局部治疗也会对血脑屏障有一定的破坏作用，放疗后可能会使更多药物进入脑转移病灶。
以T-DXd为代表的抗体-药物偶联物(ADC)是结合了抗体靶向性和细胞毒性化疗药物的新型药物，既往已有多个临床试验显示T-DXd对HER2阳性乳腺癌BM具有显著疗效。本次ESMO大会公布的一项荟萃分析结果（纳入6临床研究和4项观察性研究，总计336例患者）再次支持了 T-DXd 在稳定 BM（ORR=64%，95%CI 53-73%） 和活动性 BM （ORR=61%，95%CI 49-73%）患者中的显著疗效，而且值得关注的是，颅内缓解率（IC-ORR）也高达62%（95%CI 55-70%），在整体疾病控制的同时也具有强效的颅内活性[3]。而实际上，2022版ESMO指南就已经将T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌无症状或稳定BM患者的二线治疗的优选且唯一推荐方案，并成为不适合局部治疗活动性脑转移患者二线治疗的推荐方案。我国CSCO乳腺癌脑转移共识也提出对HER2阳性脑转移患者，首先考虑抗HER2药物治疗，同时也提出T-DXd对稳定性BMs的患者有优异的疗效，且相较于T-DM1有显著优势。
随着抗HER2药物在脑转移领域的不断探索，特别是以T-DXd为代表的新型ADC药物为脑转移治疗带来了新的希望，目前，T-DXd已国内上市，药物可及，脑转移临床治疗拥有更多武器。相信未来HER2阳性乳腺癌BM患者的生存预后和生活质量会不断得到改善。
T-DXd疗效显著，
稳定性/活动性乳腺癌脑转移均获益
Q2. 近年来ADC在乳腺癌脑转移患者的研究取得较多进展，今年ESMO年会上公布了DB-01、DB-02和DB-03研究中T-DXd治疗HER2阳性脑转移乳腺癌的汇总分析结果以及DB-04研究T-DXd治疗HER2低表达脑转移乳腺癌的颅内疗效分析，您如何评价T-DXd在HER2阳性及HER2低表达晚期乳腺癌伴脑转移患者的临床价值？
袁芃教授：以T-DXd为代表的新一代ADC药物，在结构和作用机制上进一步优化，具有强大的旁观者效应，疗效进一步提高。本次ESMO大会上发布的DB-01、-02和-03研究汇总分析[4]发现，T-DXd对HER2阳性乳腺癌BM显示出强大的抗肿瘤活性。相较于对照药物，T-DXd治疗为BM经治/稳定和未经治/活动性患者均带来显著的疗效获益。具体而言：
● 在经治/稳定的BM患者中，T-DXd组和对照组的整体ORR分别为45.1%和27.5%，其中CR率分别为16.3%和3.4%。在颅内疗效方面，T-DXd组IC-ORR为45.2%，而对照组只有27.6%，提示经治/稳定的BM患者，T-DXd可明显提高缓解率，尤其是CR率。中位中枢神经系统无进展生存期(CNS-PFS)分别为12.3个月和8.7个月。这些结果均证实T-DXd在经治/病灶稳定的BM患者的疗效。
图1. IC-ORR
● 在未经治/活动性BM患者中，T-DXd的相对疗效更为突出。T-DXd组和对照组的整体ORR分别为45.4%和12%，差距显著。其中T-DXd CR率为15.9%，对照组为0。在颅内疗效方面，T-DXd组IC-ORR为45.5%，而对照组为12%；中位CNS-PFS分别为18.5个月和4.0个月。这些数据进一步支持了T-DXd在未经治疗活动性BM中的显著疗效。在目前的临床实践中，对于未经治/活动性脑转移患者，药物治疗通常用于放疗或者局部治疗之后，该汇总分析结果提示提示T-DXd对未经治/活动性BM也具有突出疗效。未来在治疗中可能会有一些尝试，个人认为对于症状不明显的可以考虑在放疗前尝试药物治疗，尤其是HER2阳性乳腺癌。
图2. 经治/稳定性BM（左）和未治疗/活动性BM（右）中位CNS-PFS
此外，T-DXd治疗组对颅内病灶的高IC-ORR也表明其对BM病灶具有直接的靶向治疗作用。2021 SABCS公布的DB03研究脑转移的亚组分析显示[5]，T-DXd组确认的IC-ORR高达63.9%，对照组T-DM1的ORR为33.4%，显示出T-DXd强效的颅内控制效果。本次ESMO公布的T-DXd治疗HER2阳性BM的荟萃分析表明，T-DXd组的IC-ORR 为62% (95%CI 55-70%)[3]，与该项研究都保持了一致的获益，再次证实T-DXd能够直接作用于BM病灶，导致颅内缓解。
在安全性方面，T-DXd的安全性也是可控可管理的。此外，既往公布的数据也显示，无论是稳定性还是活动性脑转移，尽管目前还缺乏头对头的研究，T-DXd相比于T-DM1和TKI药物，PFS在数值上来说都更为突出。本次公布的汇总分析结果为T-DXd在HER2+乳腺癌脑转移提供了更充分的证据支持。
图3. T-DXd与其它药物治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的PFS对比（非头对头）
在HER2低表达方面，该类人群的治疗越来越受到业内关注，去年我们在国内也发布了HER2低表达乳腺癌临床诊疗共识。随着乳腺癌精准治疗的发展，重新定义HER2表达状态(零表达、低表达和过表达)，并更新相应的抗HER2 ADC治疗策略，已重塑HER2表达乳腺癌治疗格局。值此背景下，我们团队进行了一项关于乳腺癌新辅助治疗后 HER2表达的预后价值研究，该报告入选了本次ESMO的壁报展示（摘要号：294P）。研究发现，HER2零表达、HER2低表达、HER2阳性乳腺癌新辅助治疗疗效具有差异性，其中HER2低表达乳腺癌pCR率最低，预后最差（HER2低表达、HER2零表达、HER2阳性乳腺癌pCR分别为13.79% vs. 20.00% vs.40.20%，p =0.000）[6]。提示HER2低表达相比HER2阳性及零表达存在异质性，在疾病的各个阶段都应施以针对性精准治疗。
图4. HER2 0表达、HER2低表达和HER2+患者pCR率
而对于HER2低表达乳腺癌脑转移的治疗其实也开展了一系列研究探索。在2022年SABCS年会上，DAISY研究报告了T-DXd在HER2过表达、低表达和阴性三组BM患者中的疗效，显示T-DXd在HER2低表达脑转移乳腺癌中也展现出一定抗肿瘤活性（经确认的BOR 30%，CBR 50%）[7,8]。在DEBBRAH Ⅱ期研究中，T-DXd治疗伴活动性中枢神经系统转移的HER2低表达晚期乳腺癌患者也取得了令人鼓舞的初步结果（ORR-IC 50%）[9,10]。此次ESMO会议上DESTINY-Breast04研究BM亚组分析更新结果也显示（摘要号：388P），相比医生选择的治疗（TPC），T-DXd组颅内疗效显著提高。T-DXd组患者的最佳颅内CR达16.7%，颅内ORR为25%，颅内mPFS达到9.7个月[11]。综上所述，这一系列研究为HER2低表达乳腺癌脑转移的治疗提供了一定的循证支持。
图5. DB04研究基线伴脑转移亚组颅内缓解率
多维度探索，
丰富乳腺癌脑转移治疗布局
Q3. 基于目前ADC药物在乳腺癌的应用进展，您对于抗HER2治疗脑转移乳腺癌有哪些展望？后续研究方向有哪些?
袁芃教授：对于HER2阳性脑转移乳腺癌患者，目前可选择的药物有TKI和ADC，孰先孰后，是临床关注的一大问题。另外，小分子TKI与ADC之间的协同作用，可能会带来更好的治疗效果。目前T-DXd联合图卡替尼（HER2CLIMB-04研究）、T-DM1联合图卡替尼（HER2CLIMB-02 研究、CompassHER2 RD）等相关研究也在积极探索中。此外，DB-12研究也进一步在治疗后进展的BM患者中评估T-DXd的疗效和安全性。期待其后续数据早日公布，为BM患者的治疗提供更多循证依据。
除抗HER2靶向药物外，其他特殊靶点药物治疗BM也取得了进展。CDK4/6抑制剂和pan-Akt抑制剂在体外和临床初步研究中显示出通过血脑屏障并抑制BM的潜力。这些药物目前还处于早期探索阶段，期望后续研究能进一步证实其疗效和安全性。
另外，免疫检查点抑制剂治疗BM也在探索中。我们中心已经有白蛋白紫杉醇联合免疫治疗用于未经治疗或活动性脑转移三阴性乳腺癌有效的病例。当然还有多项临床试验正在评估放疗与阿替利珠单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂联合治疗乳腺癌BM的疗效。目前都在尝试中，相信未来随着更多研究结果的公布，免疫治疗在乳腺癌治疗布局中也会占有重要的地位。
除药物治疗外，优化给药途径也是当前研究关注的方向。有研究探索发现，脑脊液直接注射曲妥珠单抗可避免血脑屏障限制，直接使药物到达脑转移病灶。未来，化疗药物、单抗药物以及ADC药物的脑室内注射也是可以尝试的方向。
总的来说，乳腺癌脑转移是当前临床治疗的重点和难点。因为随着全身治疗的发展，脑转移问题就会越来越突出。未来，我相信各种药物以及局部治疗都会把重点聚焦于脑转移治疗，也希望后续可以为脑转移患者提供更多、更有效的治疗方式！
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