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【2023 ESMO LBA】领新公布：罗沙司他为非髓系恶性肿瘤患者化疗相关性贫血带来治疗新选择

2023年10月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年10月20日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙马德里盛大召开，大会公布了诸多领域的最新研究成果。罗沙司他作为全球首个获批的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），2018年已在我国获批用于治疗慢性肾脏病（CKD）相关贫血，随后又在治疗化疗相关性贫血（CIA）中也展开了探索。今年ESMO大会公布了罗沙司他治疗非髓系恶性肿瘤患者CIA的III期临床研究结果，并由该研究Leading PI、上海交通大学医学院附属胸科医院的陆舜教授在大会做了口头报告^[1]。

（图源ESMO官网）

研究方法

一项在中国进行的开放标签、非劣效性、多中心III期研究对罗沙司他治疗非髓系恶性肿瘤患者CIA的疗效与安全性进行了评估。入组患者按照1：1比例被随机分为罗沙司他口服治疗组以及重组人红细胞生成素-α（rHuEPO-α）皮下注射治疗组，均每周3次给药（TIW），持续12周。罗沙司他的起始剂量为100mg、120mg和150mg TIW（患者体重分别为40~50、50~60和>60kg）；rHuEPO-α的起始剂量为150IU/kg TIW。罗沙司他和rHuEPO-α的剂量都可调整，以使患者血红蛋白（Hb）维持在100~120g/L。研究的主要终点为Hb浓度从基线至第9~13周平均浓度的最小二乘均值（LSM）变化。

研究结果

主要研究终点方面，从基线至第9~13周，罗沙司他组Hb浓度的LSM（95%双侧CI）变化为17.1g/L（13.58, 20.71），rHuEPO-α组为15.4g/L（11.34, 19.50）；相较rHuEPO-α治疗组，罗沙司他取得了非劣效性疗效。此外，罗沙司他治疗组中，Hb水平升高≥10g/L、≥15g/L和≥20g/L的患者比例相较rHuEPO-α组更高。而在全分析集（FAS）人群中，罗沙司他治疗组的患者Hb水平首次升高15g/L和20g/L的中位时间则更短（罗沙司他组：42.0天和57.0天；rHuEPO-α组：52.0天和77.0天）。

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图1. 罗沙司他组与rHuEPO-α组患者绝对Hb平均值

次要研究终点方面，罗沙司他治疗组自基线至第13周Hb水平升高≥10g/L的患者比例相较rHuEPO-α治疗组更高；在癌症治疗功能评估贫血量表（FACT-An）和癌症治疗功能评估疲乏量表（FACT-F）以及总体评分方面，罗沙司他治疗组与rHuEPO-α治疗组比较，同样达到非劣效的结果（表1）。与接受rHuEPO-α治疗的患者相比，接受罗沙司他治疗的患者依从性更高（65.4% vs. 39.2%）。此外，罗沙司他相较rHuEPO-α可降低RBC输注负担（RBC输注发生率：0.004 vs. 0.019；率比0.225[95% CI: 0.084~0.603]）。

表1. 罗沙司他在关键次要终点方面取得非劣效性

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在安全性方面，罗沙司他的药物耐受性良好，治疗期出现的不良事件（TEAE）结果与既往公布数据一致。两组之间任何TEAE的发生率均相似（表2）。与rHuEPO-α组相比，罗沙司他组的死亡人数更多（9 vs. 2），但根据研究人员及申办者评估，与罗沙司他的应用无关。

表2. 罗沙司他组与rHuEPO-α组不良事件情况

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诺奖转化药物具有独特作用机制，罗沙司他研究结果提示新型治疗模式

从药物作用机制来看，罗沙司他通过稳定低氧诱导因子(HIF)，调控下游基因，包括上调促红细胞生成素（EPO）、EPO受体和铁代谢相关基因和蛋白的表达，促进EPO的生成和铁的吸收利用，从而达到纠正贫血的目的^[2]，HIF通路的相关研究也获得了2019年度诺贝尔生理学或医学奖。罗沙司他能够内源性促进生理浓度的EPO生成，并对RBC的生成具有综合调控作用，相较外源性注射rHuEPO具有优势^[3]。

从药物应用方式来看，罗沙司他为口服用药，相较传统注射治疗具有极大的便捷性，也能够提升部分患者的治疗依从性，从而保证患者治疗疗效。此次研究证实接受罗沙司他治疗的患者依从性更高（65.4% vs. 39.2%），这无疑对CIA患者的长期治疗具有重要影响。

此次III期研究是全球首个在非髓系恶性肿瘤患者CIA治疗领域开展的随机对照研究（RCT），对CIA的临床治疗具有重要意义。化疗是肿瘤患者的常用治疗方式，而CIA在临床中极为常见，对患者的生命健康造成威胁，带来沉重的疾病负担。有研究指出高达98%接受化疗的实体瘤患者会并发CIA^[4-6]，并且CIA与患者生活质量降低^[7-9]、生存率降低^[7]显著相关。目前，临床对CIA的治疗手段相对有限，主要有输注红细胞（RBC）、应用红细胞生成刺激剂（ESA）以及补充铁剂三种方式。其中，红细胞输注存在可能增加输血反应、微生物污染、铁过载等风险的不足，且由于我国血源紧缺，输血管理较为严格，血源可及性存在限制；ESA治疗主要指外源性补充重组促红细胞生成素（EPO），但由于其可能导致血栓性事件，应用需严格遵循规范；而补铁的治疗方式也可能无法达到理想疗效，这是由于CIA患者的贫血多因铁利用障碍导致，而非绝对性的铁缺乏。在上述治疗手段的局限性及多方面因素作用下，我国CIA总体治疗率较低，仅7.16%的患者会接受相应治疗^[10]，临床存在大量未满足的治疗需求，且亟需新型治疗手段为CIA的治疗模式带来革新。本次ESMO大会上公布的研究显示接受罗沙司他治疗的患者具有更高的Hb提升水平，更重要的是能够减少患者的RBC输注负担，从而进一步减少输血相关AE的发生。罗沙司他治疗非髓系恶性肿瘤CIA患者具有积极的获益风险比，研究结果支持罗沙司他在这类患者中的应用，并提示未来罗沙司他或可作为一种新型治疗模式的代表药物。

参考文献

[1] Roxadustat for Chemotherapy-Induced Anemia in Patients with Non-Myeloid Malignancies: A Randomized, Open-Label, Active-Controlled, Phase III Study. Shun Lu, et al. LBA 96. 2023 ESMO.
[2] 林善锬. 慢性肾脏病贫血. 中国协和医科大学出版社 2019 P347/408
[3] Prabhakar NR, et al. Physiol Rev 2012,92(3):967-1003
[4] Clinical guidelines on tumor associated anemia (version 2015–2016) Chin J Pract Intern Med 2015; 35: 921–30.
[5] Song ZB, et al. China. China Cancer 2019; 28: 718–22.
[6] Xu H, et al. Clin Epidemiol 2016; 8: 61–71.
[7] Busti F, et al. Pharmaceuticals (Basel) 2018; 11.
[8] Tran KT, et al. Blood 2006; 108: 3355.
[9] Ludwig H, et al. Semin Oncol 2001; 28 (2 suppl 8): 7–14.
[10] 沈岚, 陆舜. 化疗相关性贫血[J]. 中华内科杂志, 2023, 62(3): 242-246. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20230110-00011.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-栗子

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