在淋巴瘤领域，疾病诊疗就像是暗夜中的航行。面对复杂的情况和众多的治疗选择，我们常常感到迷惘。然而，正是在这漆黑的夜晚中，出现了一群探索者和引路人，凭借专业知识和经验，点亮了前行的明灯。《百家讲坛》系列栏目特邀国内淋巴瘤领域专家学者带来最前沿的学术解读，深入剖析学术文献中蕴含的知识宝藏，为临床实践提供指导。
2023年第11届美国血液肿瘤学会（SOHO）年会于9月6-9日在美国休斯顿召开，会议主题涵盖血液肿瘤的最新进展。在本届年会上，公布了多项关于套细胞淋巴瘤（MCL）研究。MCL是 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的一种独特亚型，其特征为t( 11;14) 易位或Cyclin D1 过表达。本期由来自陆军军医大学新桥医院的饶军教授和中南大学湘雅医院的姜志平教授针对SOHO年会上关于MCL治疗领域的重大进展进行详尽解读[1]，开启学术探索之旅！
精华速览
1. 目前一线MCL仍以免疫化疗为主，虽然应答率较高，但大部分患者随时间复发，复发/难治性MCL仍是治疗难题。
2. 随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、BTK抑制剂等新药的应用，MCL患者的生存状况有了较大的改善，尤其是BTK抑制剂能诱导患者获得深度且持久的疗效。
3. BTK抑制剂目前正成为一线无化疗方案探索中的关键一环，不管是年轻患者还是老年患者，甚至预后更差的TP53突变的患者，均可应用。
4. 目前来看，BTK抑制剂引入诱导治疗阶段，能够达到减少化疗周期以提高安全性的目的，而使用新一代BTK抑制剂有望进一步提高疗效和安全性。
回顾过去
多年来，MCL几乎是最难治的淋巴瘤，患者生存期很短。过去针对临床治疗65岁以下的患者主要使用强化疗诱导，然后进行自体造血干细胞移植的巩固治疗，这已经是国际上的标准治疗方式。而在MD安德森癌症中心使用的是R-Hyper-CVAD/R-MA交替方案。对于65岁以上的老年患者，过去经常使用R-CHOP方案，但现在国际标准是苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）。需要注意的是，以上涉及到的治疗均为化疗方案。
还看今朝
如今，MCL的治疗已经取得了重要进展，许多获批的靶向治疗和免疫治疗药物在临床上的应用愈加广泛。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的新型药物包括蛋白酶抑制剂（如硼替佐米）、免疫调节剂（如来那度胺）、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（如伊布替尼）以及新一代BTK抑制剂（如阿可替尼和泽布替尼）。FDA于2023年1月批准了新型非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib，而前文所提到的伊布替尼、阿可替尼和泽布替尼这三种BTK抑制剂都以共价、不可逆的方式与BTK蛋白结合，均属于共价BTK抑制剂。另外，FDA还批准了靶向CD19的CAR-T细胞疗法brexu-cel。
BTK抑制剂
伊布替尼
PCYC-1104 研究显示,伊布替尼单药治疗复发难治性（R/R）MCL的 客观缓解率（ORR）达 68%，完全缓解（CR）率为 21%。中位疗效持续时间（DOR）为17.5个月。长期随访结果显示中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为13个月和22.5个月[2]。
泽布替尼
泽布替尼是中国自主研发的首款新型BTK抑制剂。中国MCL注册BGB-3111-206临床研究入组了86例R/R MCL患者，中位随访35.3个月，ORR为83.7%，其中77.9%达到CR；中位DOR、PFS和OS分别为未达到、33个月和未达到。疗效在各种亚组分析中均一致（MIPI-b，前期治疗，难治状态等）[2]。
阿可替尼
阿可替尼是全球第二款获批的BTK抑制剂，其关键性II期临床试验（ACE-LY-004）入组了124例R/R MCL患者，IRC评估ORR为81%，CR率为40%，中位PFS为22个月。
Pirtobrutinib
BRUIN (NCT03740529)研究是一项开放性、多中心、单臂临床试验，纳入了120例既往接受过一种BTK抑制剂治疗的MCL患者，患者入组后接受Pirtobrutinib单药治疗。ORR为 50% (95% CI: 41, 59) ，CR率为 13%。预估中位DOR为 8.3 个月 (95% CI: 5.7, NE) [3]。
来那度胺+利妥昔单抗（R2）
在一项纳入44例R/R MCL患者的I/II期临床试验中，R2方案的ORR和CR率分别为57%和36%，中位随访23.1个月，中位DOR、PFS和OS分别为18.8个月、11.1个月和24.3个月[4]。而在另一项针对伊布替尼治疗后复发/进展或不耐受MCL患者的回顾性研究中，11例患者接受R2方案后ORR率和CR率仅为27%和9%[5]。
CAR-T细胞治疗
ZUMA-2是一项评估KTE-X19用于治疗既往1-5线治疗（包括伊布替尼或阿可替尼）后R/R MCL患者的单臂、多中心、关键II期研究。中位随访时间12.3个月时 ORR为93%，其中CR率为67%[6]。
一线展望
随着多种新药获批以及临床试验中更多高质量治疗方案的涌现，临床上拥有了能够合理组合应用这些新疗法的能力，并且目前也正朝着从传统化疗模式向无化疗治疗模式转变的方向迈进。
年轻患者
WINDOW-1研究
WINDOW-1是一项在MD安德森癌症中心进行的研究者发起、单中心、单臂、II期临床试验。在A部分（诱导），患者接受伊布替尼-利妥昔单抗诱导治疗达12个周期，A部分达到CR的患者开始B部分（由短疗程R-HCVAD/MA组成）。对于接受A部分治疗的患者，16周ORR为89%，CR率为14%。在该研究的所有131例患者中，ORR为98%，CR率为87%，达到了本研究的主要终点。中位随访42个月，患者中位PFS和OS均未达到。3年PFS率和OS率分别为79%和95% [7]。
WINDOW-2研究
WINDOW-2研究对伊布替尼联合利妥昔单抗与维奈克拉（IRV）方案在初治MCL患者中的疗效和安全性进行了探索。诱导治疗（Part 1）阶段，采取IR联合方案，应用4个周期，而后采取IRV继续应用8个周期；在巩固治疗（Part 2）阶段，采用R-HCVAD/R-MA免疫化疗方案，根据高、中、低危险分层，患者分别接受4个周期、2个周期治疗或无化疗方案，最多应用4个周期。结果显示，50例初治MCL患者的ORR和CR率分别为94%和92%，2年PFS率和OS率分别为92%和90%[8]。
老年患者
SHINE研究是一项国际性、随机、双盲、III期临床研究，在初治老年（≥65岁）MCL患者中，评价伊布替尼（I）联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）诱导治疗后R维持治疗对比安慰剂联合BR后R维持治疗的疗效和安全性。中位随访时间84.7个月，IBR对比BR有效延长中位PFS (6.7年 vs 4.4年)，但伊布替尼组房颤（13.9% vs 6.5%）和肺炎（33.6% [20.1%，≥3级] vs 23.5% [14.2%，≥3级]）发生率高于对照组 [9]。临床需要进一步探索平衡疗效与毒性的更优治疗方案。一项全球多中心、随机对照的开发III期研究（BGB-3111-306）正在进行中，旨在评估泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR）对比BR治疗初治不适合移植MCL患者的疗效和安全性。
TP53突变患者
TP53 突变的MCL与免疫化疗的不良预后相关，且一线治疗尚无标准方案。一项研究者发起的多中心II期研究 (NCT03824483) 纳入TP53突变MCL患者接受BOVen方案（泽布替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗三药联合）一线治疗。24周期后，患者若达到CR和MRD阴性则可停药；患者若未达到CR或MRD阳性，则继续泽布替尼联合维奈克拉治疗。中位随访时间4个月，14例患者可进行疗效评价。ORR达86%（n=12/14），CR率达64%（n=9/14）。在C3时，所有患者的外周血MRD均转为阴性（n=13）[10]。
中国学者的进一步探索
基于新一代BTK抑制剂的更出众的疗效和安全性，中国研究者在初治MCL患者中继续探索“Chemo-less”或”Chemo-free“治疗策略。
BRIDGE研究
II期BRIDGE试验是由中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授发起的一项研究，纳入了适合免疫化疗的年轻初治MCL患者。诱导治疗中，在R-CHOP或R-DHAP基础上联合泽布替尼，随后视缓解情况移植或不移植，并以泽布替尼维持治疗。主要终点为微小残留病灶（MRD）阴性率。初步数据显示CR率和MRD阴性率均为100%，且耐受性良好。
CHESS研究
由中山大学肿瘤防治中心蔡清清教授发起的II期CHESS试验探索了初治MCL患者接受ZR方案治疗后，序贯R-DHAOx短程化疗，继以泽布替尼维持治疗的疗效和安全性。初步数据显示，ZR方案诱导治疗4个周期后，CR率为88.2%(15/17)，所有患者均获得缓解，4例65岁以上的患者均达到CR；ZR方案治疗期间最佳CR率为94.1%(16/17)；ZR方案诱导后骨髓MRD阴性的CR率也为88.2%(15/17)；且ZR方案安全性良好，≥3级不良事件（AE）少见 [11]。
ZR研究
今年欧洲血液学会年会（EHA）上，苏州大学附属第一医院金正明教授作为通讯作者发表了一项ZR方案治疗初治MCL患者的研究结果。研究纳入18例初治MCL患者，其中11例老年患者，7例身体状态良好、适合自体造血干细胞移植的年轻患者。研究结果显示：5周期治疗后，所有患者均达到CR，无严重不良事件发生，2年PFS率和2年OS率均为100%。7例年轻患者中，4例患者接受了自体造血干细胞移植，均获得CR，目前为无病生存状态[12]。
【学者智慧 照耀前行】
陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任助理
重庆市医学会血液学分会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会血液病转化委员会青年委员
重庆市生物信息学血液病专委会委员
主要从事淋巴瘤的精准诊治及耐药机制研究
陆军军医大学“苗圃工程”培养对象，以第一或通讯作者发表SCI论文16篇，获得国家自然科学基金和省部级课题共5项
饶军教授：因MCL兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性及惰性淋巴瘤的难治愈性特征，其化疗效果差，加之频繁复发，故生存期较短，预后较差。目前一线MCL仍以免疫化疗为主，虽然应答率较高 (60%～97%)，但大部分患者随时间复发，因此复发/难治性MCL的治疗仍是临床难题。随着对疾病研究的深入，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、BTK抑制剂等新药的应用，患者的生存状况有了较大改善，特别是BTK抑制剂因其亮眼且持久的疗效，目前正成为一线无化疗方案探索中的关键一环，特别是新一代BTK抑制剂泽布替尼，不论是年轻患者还是老年患者，甚至在预后更差的TP53突变的患者中均有一定的治疗优势。
中南大学湘雅医院血液科
临床医学八年制研究生导师，本科卓医班导师
内科学（血液病学）博士、临床药理学硕士
美国马里兰大学博士后
中南大学本科教育督导委员会委员
中国肥大细胞白血病协作组委员
湖南省科普作家协会医卫专业委员会副主任委员
湖南省医师协会白血病协作组委员兼秘书
湖南省医学会药物基因组学转化医学专业委员会委员
湖南省抗癌协会肿瘤代谢专业委员会委员
长期从事血液系统肿瘤临床诊疗、精准医学和转化医学研究，主持或参与国家重点研发计划、国家自然科学基金项目和湖南省科技厅重点研发计划项目多项，发表SCI论文20余篇。
挪威皇家药理学会会刊Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology特约审稿人、中国现代医学杂志、中南药学、中南医学科学杂志等专业期刊编委和审稿人
姜志平教授：BTK抑制剂治疗R/R MCL展现出明确优势，为患者带来了更好的治疗效果和生活质量。新一代BTK抑制剂的出现进一步推动了MCL治疗的发展。相比于一代BTK抑制剂，新一代具有更高的选择性。目前来看，BTK抑制剂引入一线MCL诱导治疗阶段采用Chemo-free的治疗模式能够达到减少化疗周期以提高安全性的目的，并且使用新一代BTK抑制剂有望进一步提高疗效和安全性，应用前景值得期待。相信随着临床研究数据的积累，新一代BTK抑制剂的长期疗效和安全性将进一步得到验证，从而能更好地指导临床实践。
1. Michael Wang. 2023 SOHO EXABS-139-LYM.
2. 马军. 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗 B 细胞恶性肿瘤中国专家共识[J]. 白血病·淋巴瘤.2022.31(9):513-526.
3. https://www.fda.gov/
4. Wang, Michael, et al. "Lenalidomide in combination with rituximab for patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: a phase 1/2 clinical trial." The lancet oncology 13.7 (2012): 716-723.
5. Wang, Michael, et al. "Observational study of lenalidomide in patients with mantle cell lymphoma who relapsed/progressed after or were refractory/intolerant to ibrutinib (MCL-004)." Journal of hematology & oncology 10 (2017): 1-8.
6. Wang, Michael, et al. "KTE-X19 CAR T-cell therapy in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma." New England journal of medicine 382.14 (2020): 1331-1342.
7. Michael L Wang , Preetesh Jain , Shuangtao Zhao,et al. Ibrutinib-rituximab followed by R-HCVAD as frontline treatment for young patients （≤65 years） with mantle cell lymphoma （WINDOW-1）: a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jan 21;S1470-2045（21）00638-0.
8. Wang, Michael, et al. "Ibrutinib plus rituximab and venetoclax (IRV) followed by risk-stratified observation or short course R-hypercvad/MTX in young patients with previously untreated mantle cell lymphoma-phase-II window-2 clinical trial." Blood 138 (2021): 3525.
9. Wang, Michael L., et al. "Ibrutinib plus bendamustine and rituximab in untreated mantle-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 386.26 (2022): 2482-2494.
10. Kumar, Anita, et al. "Preliminary safety and efficacy from a multicenter, investigator-initiated phase II study in untreated TP53 mutant mantle cell lymphoma with zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax (BOVen)." Blood 138 (2021): 3540.
11. Cai, Qingqing, et al. "Frontline treatment with zanubrutinib plus rituximab (ZR) followed by short course r-dhaox shows potent efficacy in patients with mantle cell lymphoma (MCL)-preliminary results of phase II CHESS clinical trial." Blood 140.Supplement 1 (2022): 9356-9357.
12. Jin ZM，et al. EHA 2023 Abstract P1089.
往期回顾:
1.【百家讲坛 智慧引领】——看靶向药物在中枢神经系统淋巴瘤的治疗探索
2.【百家讲坛 智慧引领】iwCLL速递——来自中国的临床试验更新
3.【百家讲坛 智慧引领】iwCLL速递——CLL限时治疗新进展
4.【百家讲坛 智慧引领】iwCLL速递——CLL持续治疗新进展
5.【百家讲坛 智慧引领】——2023 V5 NCCN B细胞淋巴瘤指南之新型靶向治疗解读
6.【百家讲坛 智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之MZL靶向治疗解读
7.【百家讲坛 智慧引领】——2023 V3 NCCN CLL/SLL指南之靶向治疗解读
8.【百家讲坛 智慧引领】——2023 CSCO恶性血液病指南之WM靶向治疗解读
9.【百家讲坛 智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之MCL靶向治疗解读
10.【百家讲坛 智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之CLL靶向治疗解读
11.【百家讲坛 智慧引领】——从一例患者的诊疗旅程探寻FL未来治疗之路
12.【百家讲坛 智慧引领】——泽布替尼联合R-CHOP方案治疗Non-GCB伴结外受累DLBCL带来更高治疗缓解率
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