卵巢癌既往经典治疗方案为手术和化疗。近年来多项大型随机对照研究(RCT)的最终研究结果相继公布，证实了聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂维持治疗给患者带来的生存获益，这是晚期卵巢癌治疗领域的重大突破。基于此，多款PARP抑制剂在全球获批上市，并相继写入指南，开启了卵巢癌维持治疗新时代。
长期以来，大型RCT一直都是疗效评价的金标准，同时也是监管部门批准药物上市的重要依据。但RCT入组患者都经过高度选择，且对于随访以及合并用药有着严格要求，与真实临床医疗环境存在一定的差距。由此，真实世界研究(RWS)作为对RCT的补充，应运而生。RWS在真实医疗环境中进行，不对合并用药进行限制，医生结合患者用药意愿按照实际需求进行治疗。因此，RWS有助于医生了解药物在真实世界环境下的疗效，还能评估治疗方案对RCT入组标准以外患者的治疗价值。
本文综合了既往发布的真实世界数据以及今年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会最新发布的RWS数据，就PARP抑制剂在真实世界中的有效性及安全性进行了阐述。
PARP抑制剂一线维持治疗RWS数据
奥拉帕利(商品名: 利普卓®/Lynparza®)作为全球首款获批上市的PARP抑制剂，在卵巢癌领域进行了充分的探索。2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上公布的一项美国RWS[1]收集了457例患者数据，其结果显示BRCA突变(BRCAm)晚期卵巢癌患者使用奥拉帕利进行一线维持治疗后，仅有9%的患者在24个月后发生疾病进展（使用rwTFST评估），由于其随访时间尚短，SOLO-1七年随访获得的中位至下次治疗时间(TFST)数据可作为参考，为64个月（对照组15.1个月）[2]。RWS数据与RCT结果相互呼应，再次证实了新诊断BRCAm 卵巢癌患者使用奥拉帕利一线维持治疗的获益。
奥拉帕利在中国同样也有着广泛而扎实的RWS证据，北京大学肿瘤医院的高雨农教授团队发起的一项全国多中心回顾性研究[3]显示奥拉帕利一线维持治疗12个月无进展生存(PFS)率为87.6%(95%CI: 72.3-94.8)。另一项来自四川省肿瘤医院的真实世界临床数据[4]分析显示，在中位随访时间仅为15.9个月的前提下，奥拉帕利一线维持的中位PFS达到了29.7个月。而在获得充分随访的SOLO-1研究中，受试者中位PFS达到了56个月之久（对照组13.8个月）[5]。随着随访时间的延长，中国患者在真实临床诊疗中使用奥拉帕利一线维持治疗的生存获益将被进一步验证。源自真实世界的数据相较于RCT，更加贴合临床实践，有助于医生的临床诊疗决策。
图1 奥拉帕利（左）[3]和尼拉帕利（右） [6] 真实世界数据（一线维持治疗）
尼拉帕利是另外一个在中国获批的PARP抑制剂，其RWS数据也在陆续发布中。复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授领衔的一项RWS[6]结果显示，15.2%的患者在尼拉帕利维持治疗6个月后发生疾病进展，41.4%的患者在12个月后发生疾病进展，中位PFS数据尚未发布。PRIMA研究作为首个尼拉帕利一线维持治疗的研究(入组患者接受固定起始剂量/个体化起始剂量)，其报道的中位PFS为13.8个月。
PARP抑制剂铂敏感复发(PSR)维持治疗RWS数据
来自四川省肿瘤医院的一项RWS数据[7]显示，在中位随访时间为17.8个月的情况下，接受PARP抑制剂的PSR卵巢癌患者中位PFS达到了26.1个月(95%CI：20.2-32.1个月)，展现了PARP抑制剂给中国患者带来的良好获益。这项研究纳入的BRCA野生型(BRCAwt)患者占比达到45.8%，接受的PARP抑制剂为奥拉帕利或尼拉帕利，但并未披露两组之间的对比数据。
2023 ESMO大会上公布的GEICO-88R研究披露了一项来自西班牙的RWS数据[8]，其结果显示PARP抑制剂用于PSR卵巢癌维持治疗的中位PFS为27.2 个月(95%CI: 23.6-29.6)。国内外的RWS共同证实了PARP抑制剂给PSR患者带来PFS获益。在PSR人群中，不同PARP抑制剂的PFS之争似乎不分上下，而RWS的总生存期(OS)数据尚未成熟，RCT的OS结果可供参考，也期待更多的RWS数据披露。
图2 GEICO-88R研究中位PFS
PARP抑制剂真实世界数据-安全性
正如前文所言，真实世界数据展现的不仅是药物的有效性数据，同时也披露了药物的安全性数据。2023年ESMO大会上最新公布的CHAR1ZMA研究[9]共收集了414例数据，其结果提示在卵巢癌一线维持治疗中，尼拉帕利的一线维持治疗开始时间至停药时间(中位停药时间, TTD)为7.5个月(95%CI: 5.9-9.0)，这项研究探究了患者停药的原因，3个月内停药的患者中67%是由于尼拉帕利的不良反应，而用药3个月以上的患者中74%的患者是因为疾病进展而停药(表1)。除了发生率较高的不良事件(AE)以外，RCT难以发现的迟发、罕见、非预期AE在真实世界数据中将有所体现。
表1 CHAR1ZMA研究停药率和停药原因
美国食品药品监督管理局(FDA)不良事件报告数据库(FAERS)包括了FDA收集的真实世界中药物不良事件信息和用药错误信息。FAERS数据[10,11]显示，真实世界中PARP抑制剂的安全性与RCT报告结果相近，血液学不良反应已是老生常谈。该数据库分析提示奥拉帕利的贫血可能与低叶酸水平有关，适当补充叶酸可能有助于改善奥拉帕利用药者的贫血。而尼拉帕利个体化剂量方案虽缓解了其血液系统相关不良反应，但其潜在的骨髓抑制风险仍不容忽视。此外，数据库提示尼拉帕利患者低血钾报告明显增加(报告比值比[ROR]: 11.20)，这可能与药物导致的呕吐有关。
尼拉帕利和奥拉帕利的AE报告均提及了呼吸系统AE，这可能是由于PARP在肺部高表达所导致。尼拉帕利报告关键词为呼吸困难，这和PRIMA研究中22%的发生率相吻合。奥拉帕利报告关键词为间质性肺炎，其发生率为0.79%[12]。无论接受何种PARP抑制剂，若患者出现呼吸困难时，均应进行CT以排查肺炎可能性。
虽然FAERS数据并不直接提示因果关系，但数据显示尼拉帕利与神经系统病变/精神紊乱似乎有较高的关联性，包括周围性神经病变(ROR: 12.93)，失眠(ROR: 14.5)，平衡失调(ROR: 4.83)，记忆障碍(ROR: 2.58)，这可能与其较好的血脑屏障渗透性相关。此外，尼拉帕利相关AE报告还有光敏反应(ROR: 23.58)，胃食管反流(ROR: 4.38)，情绪困扰(ROR: 5.15)等，有待临床研究去明确机制。
下图是欧洲EudraVigilance(EV)数据库中2022年全年报告的个例安全性报告(ICSR)数据，整体与FAERS数据分析结果相似[13]。值得注意的是，在2022年这一年中EV数据库中87例尼拉帕利使用者报告了周围神经病变（卢卡帕利11例，奥拉帕利2例），2017-2021四年间FAERS数据库中尼拉帕利报告周围神经病变362人次。
图3 2022.1.1-2022.12.31期间不同PARP抑制剂报告的整体严重 ICSRs vs 部分特定系统器官分类的ICSRs分布情况
总结
相较于理想环境中的RCT，RWS也有一些弊端，如混杂因素较多、资料收集存在偏倚、样本量小等等。但其数据来自真实的医疗环境，患者群体及诊疗方案和临床更为贴切，因此其研究结果对医生有宝贵的借鉴价值。RWS与传统RCT提供的证据互为补充，综合形成了完整的证据链。本篇主要探讨的是真实世界中PARP抑制剂在卵巢癌中的应用，回顾全文可以发现受限于随访时间，PARP抑制剂在RWS的数据多止步于PFS结局，但各大RCT研究多已获得OS结局，可供读者进一步研读。
[1]. Ramez Nassef Eskander, et al. Real-world effectiveness of first-line maintenance olaparib in women with BRCA-mutated advanced ovarian cancer: U.S. retrospective cohort study. Journal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl (June 01, 2022) 5518-5518.
[2]. DiSilvestro P, et al. Overall Survival With Maintenance Olaparib at a 7-Year Follow-Up in Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer and a BRCA Mutation: The SOLO1/GOG 3004 Trial. J Clin Oncol. 2023 Jan 20;41(3):609-617.
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