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ESMO 2023 |特邀MD安德森癌症中心Arlene O Siefker-Radtke教授详谈III期THOR研究

2023年10月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年欧洲内科学肿瘤学会（ESMO）已于欧洲中部夏令时间10月20日在西班牙马德里拉开序幕。MD安德森癌症中心Arlene O Siefker-Radtke教授团队研究成果“III期THOR研究：厄达替尼（Erdafitinib）对比帕博利珠单抗治疗选择性成纤维细胞生长因子受体改变（FGFRalt）的晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）经治患者的研究结果”荣耀入选今年ESMO大会摘要并于大会期间进行口头公布（Abstract#2359O）。【肿瘤资讯】有幸于会议现场邀请Arlene O Siefker-Radtke教授针对该研究细则作详尽解读。

专家简介

Arlene O Siefker-Radtke

副教授

德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心泌尿生殖肿瘤医学系教授
泌尿生殖肿瘤内科，癌症医学科

泛加拿大乌拉恰尔癌症研究 (PUCS) 乌拉恰尔肿瘤 DNA 测序项目顾问委员会，乌拉恰尔癌症研究基金，犹太综合医院基金会，渥太华，2015 年至今
国家综合癌症网络 (NCCN) 小组成员 - NCCN 肿瘤学临床实践指南（膀胱癌），宾夕法尼亚州华盛顿堡，2015 年至今国家综合癌症网络 (NCCN) 小组成员 - NCCN 肿瘤学临床实践指南（阴茎癌），宾夕法尼亚州华盛顿堡，2015 年至今
NCI 膀胱癌工作组成员，华盛顿，2010 年至今

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顺铂为基础的全身化疗仍为晚期尿路上皮癌（mUC）患者的标准治疗

美国目前针对既往未接受过免疫疗法的mUC患者一般多采用免疫检查点抑制剂作为二线治疗方案。针对有特定成纤维生长因子受体（FGFR）表达异常的mUC患者则使用选择性泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂厄达替尼进行治疗。除此之外，我们还会使用戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）等抗体-药物偶联物（ADC）靶向治疗出现Trop-2蛋白高表达的特定晚期尿路上皮癌人群。

铂类为基础的全身化疗的不可耐受mUC患者一线治疗需求亟待解决

以（顺）铂类药物为基础的联合全身化疗是治疗白种晚期尿路上皮癌患者人群的一线标准治疗方式，具有一定的临床获益，但未显著改变mUC患者的生存结局。此外，值得注意的是，尿路上皮癌好发于70岁以上、既往有吸烟史的老年患者。且多数患有与吸烟相关的并发症，包括高血压、二型糖尿病和冠状动脉疾病等。因此，这类患者多无法耐受以铂类为基础的全身化疗。

此外，患者的肾功能状态也是全身化疗需要考虑的因素。因尿路上皮癌患者中慢性肾脏病发病率较高，其肾功能如肾小球滤过率（GFR）低于化疗标准界定值60ml/min，甚至常常低于MD 安德森癌症中心修订后执行的40ml/min界定值。故此类患者也难以接受以铂类为基础的全身化疗。

不仅如此，在临床实际应用中，还有相当多的晚期尿路上皮癌患者由于听力受损需佩戴助听器、身体基础情况较差或周围神经病变等原因也无法耐受顺铂类药物化疗，严重影响患者的预后。另外，对于既往从未接受过尿道癌系统治疗的晚期尿路上皮癌患者，则被认定为不符合接受任何形式化疗的条件。因此，对于不能耐受和（或）不符合以铂类为基础的晚期尿路上皮癌患者，治疗选择非常有限。

传统化疗仍为基石，厄达替尼和ADC药物引领尿路上皮癌治疗新突破

近年来，晚期尿路上皮癌领域蓬勃发展的多项II期、 III期临床试验取得了长足进步，改变了既往以铂类为基础的全身化疗的单一治疗模式，为高效、精准延长患者的生存期、改善患者的生活质量提供了更丰富的治疗选择。尤其是以帕博利珠单抗为代表的免疫治疗作为二线标准治疗方案并取得了预后和生存改善，使转移性尿路上皮癌的治疗格局发生了很大的变化。

然而，寻求疗效更好以及更具有针对性靶点的药物一直是转移性尿路上皮癌治疗的重要突破方向。Enfortumab Vedotin（EV）、戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）和厄达替尼（Erdafitinib）等抗体偶联药物和靶向药物因其在单臂试验中取得的研究进展而获得了FDA的加速批准用于mUC的治疗。其中，TROPHY-U-01这项单组2期研究结果表明接受戈沙妥珠单抗治疗患者客观缓解率（ORR）为27%，证实了戈沙妥珠单抗在既往铂类和检查点抑制剂治疗后进展的转移性UC患者中的抗肿瘤活性。此外，厄达替尼是一种口服选择性泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制FGFR1-4的活性来抑制肿瘤细胞的增殖和生存。在II期临床试验的基础上，III期THOR研究结果证实在既往接受过1种或2种治疗（包括一种抗PD-1/L1药物）后疾病进展的转移性UC患者中，与化疗相比，厄达替尼组ORR 获得了明显提升，达到40.0% ；并显著延长了具有FGFR改变的既往接受过PD-1/L1治疗后晚期/转移性UC患者的总生存期，中位总生存期为1年。

因此，就目前的治疗标准而言，对于mUC患者，临床实践中我们通常推荐一线治疗仍以传统的铂类化疗为主，对于后线治疗，则可行免疫治疗为主的维持治疗。对于伴有FGFR突变的mUC患者，以免疫治疗联合厄达替尼靶向药物的治疗策略将是转移性尿路上皮癌领域未来重要的发展趋势。此外，针对无FGFR基因改变的的mUC患者，免疫治疗联合Enfortumab Vedotin和戈沙妥珠单抗等也将实现患者生存获益的改善。我们期待看到更多相关研究结果的公布。

基因检测先行，厄达替尼助力FGFR3基因突变mUC患者获益改善

分子病理诊断检测有助于阐释不同组织病理类型尿道癌的发病机制。通过基因分析技术进行分子分型，并及早筛选出基因突变特别是FGFR3这一潜在治疗靶点的突变基因。除尿路上皮癌外，FGFR3突变还可发生在约15%-20%膀胱癌和35%上消化道肿瘤中。值得指出的是，FGFR3基因突变不仅可以影响病程预后，还与转移性尿路上皮癌患者对不同类型治疗的应答反应有关。在今年的ASCO会议上，我们公布了厄达替尼在具有FGFR3基因突变mUC患者中疗效评价的首个临床试验数据。结果显示，与研究者选择的化疗相比，厄达替尼可显著改善既往接受过（包括一种抗PD-1/L1药物）后疾病进展的mUC患者的总生存期（OS）、中位无进展生存期（mPFS）和ORR 。

因此，我希望所有泌尿系统肿瘤患者如有条件，均应进行FGFR3基因突变检测，进而从精准分型的靶向治疗中获得生存获益的改善和生活质量的提升。

精准化、个体化治疗方针指导尿路上皮癌患者序贯方案选择

在ADC单药用于尿路上皮癌二线及以上治疗取得成功之后，寻求适当的联合治疗方案以进一步提高疗效，并向前线迈进是转移性尿路上皮癌治疗领域一直致力于的探究方向。其中， EV联合帕博利珠单抗在治疗尿路上皮癌患者中显示出了良好的早期缓解率和持久获益的巨大潜力。基于此，EV联合帕博利珠单抗这一治疗方案在美国获得了加速审批，用于一线治疗多种不适宜进行铂类为基础化疗治疗的尿道肿瘤患者。今年ASCO大会上报道的对于不适宜接受顺铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌初治患者，EV联合帕博利珠单抗的治疗为患者带来了额外获益。这一治疗方案取得的26.1个月中位总生存期，无疑是迄今为止在一线治疗中观察到的最佳生存获益。但因该试验研究中期随访时间较短，其后续随访结果或将出现波动。基于这些早期研究发现，可预见EV联合帕博利珠单抗这一治疗策略将在mUC患者（包括可进行顺铂治疗）一线治疗中展现出更好的治疗前景。在后线治疗中，基于戈沙妥珠单抗和厄达替尼等多项临床试验研究也正在进行中。期待未来更多研究数据的公布，以明确这些药物在mUC患者中二线治疗的获益改善。

另外一个重要问题是关于肿瘤的生物学特性。FGFR3仍将是mUC治疗中最重要的治疗靶点之一，也是患者指定个体化治疗的重要因素。但既往研究表明，FGFR3基因突变患者的PDL-1表达较低（或可成为冷肿瘤，即无免疫原性的肿瘤），因此使用免疫检查点抑制剂难以发挥其治疗效能。在今年的ESMO大会上，我们报告了厄达替尼对比帕博利珠单抗治疗伴有FGFR突变的mUC经治患者的研究结果。这一研究旨在探索如何进一步优化厄达替尼和帕博利珠单抗在mUC患者中的治疗顺序。尽管治疗组间的总生存率结果类似，但厄达替尼的ORR更高，达到40.0%，帕博利珠单抗组为21.6%。此外，研究还证实帕博利珠单抗组的缓解持续时间（DoR）更长，为14.4 个月，厄达替尼组DoR为4.3个月。这一结果与患者一旦产生免疫应答，其反应维持时间持久，生存曲线会随着随访时间延长等因素有关。

综上，EV+帕博利珠单抗联合治疗或将成为mUC患者的潜在标准一线治疗。对于符合条件的患者可以考虑接受厄达替尼为基础的治疗，包括一线的联合免疫，二线的单药治疗。FGFR3基因突变表达人群以外的患者，则可考虑接受既往标准治疗，进展后EV的治疗及其他ADC药物如戈沙妥珠单抗治疗的序贯方案。期待未来转移性尿路上皮癌治疗方案将有更多的临床探索研究，以为不同肿瘤学类型的mUC患者的提供更加精准化和个体化治疗。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Dawn