首页 > 文章详情

【2023 ESMO】探索RET突变的甲状腺癌的持续性疾病机制——RET 抑制剂与免疫疗法的联合未来可期

2023年10月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将于当地时间2023年10月20日~24日在西班牙马德里召开。作为全球最具权威性的肿瘤学学术会议之一，ESMO年会将公布肿瘤领域最新研究进展。

【肿瘤资讯】第一时间整理神经内分泌肿瘤领域重磅研究摘要，以飨读者。该项研究应用PDX模型探索了RET 抑制剂治疗带来的免疫反应，为将来与免疫疗法的结合的打下了理论基础。

摘要号：2211MO

标题：揭示RET突变的甲状腺癌的持续性疾病机制：用选择性RET抑制剂治疗患者来源异种移植模型的启示

背景

选择性RET抑制剂对携带RET突变或融合的晚期甲状腺癌具有良好的活性。疾病进展时的异质性耐药机制已经得到了初步阐述。然而，人们对最大反应时疾病持续存在的机制以及复发时激活的通路知之甚少。

方法

研究者从两名晚期甲状腺癌患者身上提取了患者衍生异种移植（PDX）模型：其中一名患者是NCOA4-RET融合的甲状腺乳头状瘤，另一名患者是RETM918T突变的甲状腺髓样癌。在这两个病例中，RET/MAPK通路都被组成性激活，从而产生了过度增殖的表型。研究者用多激酶抑制剂（MKI）（卡博替尼、仑伐替尼和阿昔替尼）或选择性RET抑制剂（BLU667）治疗这两种小鼠模型。RNAseq分析对照组载体治疗肿瘤和用BLU667短时间（5天或20天）或长时间（20天或170天）治疗异种移植物以及治疗释放后进行。

结果

两种PDX模型都对MKI和BLU667有反应，其中对BLU667的反应程度明显更深。与 RETM918T 模型相比，融合 RET 的 PDX 对 BLU667 的反应更剧烈、更持久。在所有分析的异种移植肿瘤中，只有选择性 RET 抑制剂才会对人和小鼠细胞的整个基因表达谱产生深远影响。较长时间的治疗显示出类似于残留疾病的独特特征。增殖基因在治疗后下调，而抗原呈递、趋化因子和免疫反应基因组在两种 PDX 模型中均呈正向富集。有趣的是，这种对 RET/MAPK 通路抑制的免疫反应在 BLU667 治疗释放后得以持续。这种免疫再激活影响了癌细胞（人）和基质细胞（小鼠）的基因表达。

结论

这些结果为在两种情况下 RET 抑制剂与免疫疗法的合理结合铺平了道路，即作为减少最小残留病灶的主要疗法和在选择性 RET 抑制耐药时。

参考文献

A. Garcia Alvarez,et al. Uncovering the mechanisms of persistent disease in RET-altered thyroid cancers: Insights from patient-derived xenograft models treated with selective RET inhibitors.2023ESMO 2211MO.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid