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2023 ESMO | soto和ada，两个重磅KRASG12C抑制剂报告LBA结果

2023年10月17日

编译：研值圈

来源：研值圈

KRASG12C是KRAS家族中首个打破“不可成药魔咒”的靶点，Sotorasib 和Adagrasib是最早也是最具代表性的两个KRASG12C抑制剂。分别基于Ⅱ期CodeBreak 100研究（NCT03600883）和Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1研究（NCT03785249）的肿瘤缓解结果，Sotorasib和Adagrasib分别于2021年5月28日和2022年12月22日被FDA加速批准KRASG12C突变经治NSCLC适应证。这两种药物的后续研究一直备受关注。2023年ESMO大会上，Sotorasib 和Adagrasib各有一项研究以LBA的形式报道。

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Sotorasib

药企：安进

摘要号：LBA10

CodeBreak 300：Sotorasib联合治疗改善化疗难治性KRAS G12C突变结直肠癌的PFS

CodeBreak 300（NCT 05198934）是一项开放标签的全球Ⅲ期研究，旨在评估KRASG 12 C抑制剂Sotorasib（soto）联合抗EGFR抗体帕尼单抗（pani）与标准治疗（SOC）相比在化疗难治性KRAS G12 C突变转移性结直肠癌（mCRC）患者的疗效和安全性。本次大会上，研究者报告了首个初步结果。

研究共纳入160例化疗难治性KRAS G12 C突变mCRC患者，以1∶1∶1的比例随机分为以下3组：

1）soto 960 mg/d + pani 6 mg/kg IV组（soto 960 +pani；n = 53）；

2）soto 240 mg/d +pani 6 mg/kg IV组（soto 240 +pani，n = 53）；

3）研究者选择的TAS-102或瑞戈非尼组（n = 54）。

主要终点是盲法独立审查中心（BICR）根据RECIST 1.1评估的无进展生存期（PFS）；关键次要终点包括ORR、DRR和DCR。

结果显示，研究达到了主要终点。与SOC相比，两个soto+pani组的PFS均具有显著性优势：soto 960+pani组HR为0.49（P <0.006），soto 240 +pani组HR为0.58（P <0.03）。

次要疗效终点见下表。

数据截止时OS数据尚不成熟。

安全性方面，soto 960 +pani组发生率≥5%的3级TRAE包括痤疮样皮炎（11.3%）、低镁血症（5.7%）和皮疹（5.7%）; soto 240 +pani组为低镁血症（7.5%）和腹泻（5.7%）；SOC组为中性粒细胞减少（23.5%）、贫血（5.9%）和高血压（5.9%）。无致死性TRAE发生。

CodeBreak 300是KRASG12C抑制剂+抗EGFR抗体治疗化疗难治性mCRC的第一项Ⅲ期研究，研究的主要终点达到，两种剂量的soto+pani均显示PFS优于SOC。Soto960+pani在PFS和关键次要终点（ORR、DCR、DOR）方面也表现出具有临床意义的获益，并且毒性可耐受，≥3级毒性发生率低于SOC。

Adagrasib

药企：Mirati/再鼎

摘要号：LBA65

KRYSTAL-7：更长时间随访进一步证明Adagrasib联合K药在初治KRASG12C突变非小细胞肺癌的疗效和安全性

Adagrasib（ada）是一种不可逆的KRASG 12 C抑制剂，其与帕博利珠单抗（K药）联合应用的安全性和临床活性已在先前报道的初步数据中显示出不错的结果。本届ESMO大会上，研究者报告了KRYSTAL-7（NCT 04613596）中接受ada + K药治疗的更多患者的疗效和安全性数据。

KRYSTAL-7是一项Ⅱ期单臂研究中，纳入初治的KRASG 12C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，给予ada 400mg口服BID + K药200 mg静脉注射Q3W。研究目的包括疗效——研究者评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期，以及安全性。

截止到2023年6月19日，共148例患者接受了Adagrasib + K药治疗，此时的中位随访时间为8.7个月。入组患者的中位年龄为67岁，39%的ECOG PS评分为0分，61%为1分。

疗效结果显示：PD-L1≥50%的患者（中位随访10.1个月）ORR为63%（32/51）；疾病控制率（DCR）为84%；中位DOR未达到[NR；95% CI 12.6个月~不可评估（NE）]；中位PFS为NR（95% CI 8.2~NE）。

安全性结果显示：在所有患者中，94%（139/148）的患者发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）；55%为3级，9%为4级，1%为5级。因TRAE导致两种药都停用的患者占4%，只停用ada的占6%，只停用K药的占11%。1例患者因肝转氨酶升高停用ada，3例因肝转氨酶升高停用K药。

此次公布的结果表明，经过更长时间的随访之后，同时使用ada和K药治疗的PD-L1≥50%的患者的初步疗效仍然令人鼓舞，且安全性可控。这些结果支持进一步开展一项Ⅲ期临床试验，评价ada + K药对比单用K药，治疗PD-L1≥50%的KRASG12C突变初治NSCLC的疗效（NCT 04613596）。

参考文献

[1] Pietrantonio F, Salvatore L, Esaki T, et al. Sotorasib plus panitumumab versus standard-of-care for chemorefractory KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): CodeBreak 300 phase III study. 2023 ESMO, LBA10.

[2] Garassino MC,Theelen WSME, Jotte R, et al. KRYSTAL-7: Efficacy and safety of adagrasib with pembrolizumab in patients with treatment-naïve, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRASG12C mutation. 2023 ESMO, LBA65.

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