中国临床肿瘤学会（CSCO）与肿瘤资讯联袂推出【CSCO MM圆桌派】学术讨论项目，召集CSCO多发性骨髓瘤专家委员会“豪杰”， 寻觅前路，聚焦热点，探讨多发性骨髓瘤（MM）规范诊疗关键点及治疗领域热点话题及有争议的问题，为MM精准治疗之路点灯，为MM患者生命火把助燃。2023年10月14日【CSCO MM圆桌派·第三期】如期而至！
本次《CSCO MM圆桌派》走近IMS现场，来到希腊雅典，特邀中国医学科学院血液病医院邱录贵教授、上海交通大学医学院附属仁济医院侯健教授、北京首都医科大学朝阳医院陈文明教授、中国医学科学院血液病医院郝牧教授，以及3位国际上知名的MM专家，丹娜法伯癌症研究所Nikhil C. Munshi教授、Kenneth C. Anderson教授、Steven Treon教授。国内外专家齐聚一堂，展开一场中外专家之间的巅峰对话，第一时间解读大会最新进展与成果，同时传递国内、国际上骨髓瘤领域的前沿观点，“中西”论道，共绘骨髓瘤诊疗发展未来蓝图。
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多发性骨髓瘤治疗—新药和免疫治疗时代
多发性骨髓瘤MM）是以克隆性浆细胞增殖为特征的血液系统肿瘤。免疫调节剂（IMiDs）、蛋白酶体抑制剂（PIs）以及自体造血干细胞移植（ASCT）已成为MM治疗的基石，使MM患者的治疗疗效明显提高，生存期显著延长。但残存的骨髓瘤干细胞在药物的压力选择下会发生克隆演化,导致耐药,复发难治不可避免。然而，伴随着新药和免疫治疗的不断发展， MM患者的预后得到了进一步的改善。
新药和免疫治疗使MM患者获得更长生存结局
新一代的IMiDs（如泊马度胺）、PIs（如卡非佐米），抗体类药物（抗CD38单抗，双特异性抗体等）、小分子靶向药等新药层出不穷1-3。联合新药的四药方案帮助MM患者获得更长生存。本次IMS会议上报道了一项关于达雷妥尤单抗与每周卡非佐米、泊马度胺和地塞米松（Dara wKPd）联合方案治疗RRMM的II期研究，在RRMM患者中，Dara wKPd方案的总缓解率高达98%，中位PFS达到30.9个月，表明四药联合的方案在MM患者中高效且安全（IMS P-329）。
图1. 市场上和正在开发的 MM 候选药物4
免疫治疗取得了长足发展。CAR-T细胞和双特异性抗体所达到的缓解深度和时长令人欣喜，使末线复发患者也明显获益。众所周知，中国研究者在MM免疫治疗该领域的贡献举足轻重。
华氏巨球蛋白血症（WM）虽然被归类为惰性非霍奇金淋巴瘤，但又以浆细胞浸润骨髓伴血清单克隆免疫的IgM增高为主要特点。WM至今仍然无法治愈，但目前可用并且正在开发中的大量新药突显出WM的诊断和治疗正在发生变化。
BTKi在WM中疗效显著，中国的新药泽布替尼、奥布替尼显示出卓越的疗效。但BTKi也带来了新的挑战，例如如何优化含有BTKi的联合化方案等。另外，单细胞转录组帮助我们更好地理解WM肿瘤微环境以及早期细胞如何成为耐药性的根源。
CAR-T细胞和双特异性抗体正在改变MM的治疗模式
CAR-T细胞和双特异性抗体适合用于既往重度治疗的RRMM患者，这部分RRMM患者也可获得较高的缓解率和MRD阴性率。未来，希望这些方案前移，比如用于诱导阶段，但需要更多临床数据支持。 另外，我们还需要关注这些疗法的毒性，获得更好的CR率的同时也希望患者拥有好的生活质量。
CAR-T细胞和双特异性抗体疗法已成为晚期MM的标准治疗方案。但现在我们开始尝试更早期使用这些方案。比如，在新诊断和首次复发的MM患者中。CAR-T细胞治疗类似于移植，治疗一次可获得很好的深度缓解，而双特异性抗体治疗时间更长，缓解持续时间也更长。因此，我认为CAR-T细胞治疗正在取代移植，双特异性抗体或可用于维持治疗。
CAR-T细胞和双特异性抗体疗法目前的应用都是在晚期MM阶段，通常是经过3线或4线治疗失败或者是对三药、四药耐药的患者。并不是所有的患者都需要把最好的药物放在一线治疗。对于低危的患者，标准的VRD±自体移植也可以获得非常好的生存结局。对于高危尤其是超高危的患者，免疫治疗可能需要前移。
从CAR-T细胞和双特异性抗体疗法使用顺序来看，CAR-T可略晚，而双特异性抗体建议更早的应用。双特异性抗体利用的是患者体内的T细胞，经过多线化疗后，T细胞功能会受到较大损害，这就可能影响双特异性抗体疗效。从便利性来看，CAR-T治疗周期短，更加便利；而双特异性抗体需要长期给药。另外，双特异性抗体对患者体质的要求较低，而CAR-T因为存在CRS的问题，对器官功能的要求会相对较高。
CAR-T治疗及双特性抗体是近年来MM治疗领域取得的突出性成果5，极大地延长了患者的生存期，提高了患者的生活质量。未来，生物标志物的探索，适合人群的选择以及机制的研究还有待进一步探索；CART的制备，可及性等技术问题还有待进一步改进。
我们在CAR-T应用方面积累了一些临床经验，但对CAR-T细胞进入体内的生物学变化知道甚少。临床上并不是所有患者都能够从GPRC5D、BCMA靶点 CAR-T治疗中获益，因此未来需要探索更多新靶点的CAR-T细胞治疗来满足临床需求。
MM监测技术的发展助力MM治疗和预后
近年来，除新药和免疫治疗取得长足进展之外，MM监测技术的发展也备受关注，对指导临床治疗、改善患者预后具有重要价值。
单细胞测序在MM中的应用—了解骨髓瘤细胞本身和肿瘤微环境
单细胞测序是MM基础/转化科学中最重要的进展之一，目前主要应用在两个方面。一方面，单个细胞层面了解肿瘤微环境。该技术的应用帮助我们理解一些新治疗方案可行的原因。比如，双特异性抗体和CAR-T细胞治疗会使免疫微环境发生巨大变化。另一方面，了解骨髓瘤细胞本身。有研究报道，单细胞测序可以识别肿瘤克隆演化，比如1q扩增，该类细胞在确诊时并未被发现，但随着时间推移，其数量增加并逐渐成为主要克隆，并产生耐药性7。单细胞测序技术还可以帮助我们了解耐药机制、判断预后、发现新的肿瘤标志物以及识别侵袭性高危MM患者等。
单细胞测序分为RNA和DNA层面，帮助我们更深入地去了解肿瘤细胞及其环境细胞的组成。单细胞测序可以提高检测的灵敏度 提升我们对MM疾病的认识，同时有助于开发新的靶点药物。但该技术目前主要存在的问题是价格昂贵。
MRD数量和质量监测—指导MM临床治疗和预后判断
我们需要根据MRD的状态来调整MM的治疗。如果达到CR并且MRD阴性，那么约50%的患者可通过维持治疗达到持续的MRD阴性。如果患者在CR后 MRD阳性，那么可尝试通过维持治疗使MRD转阴，并通过进一步的维持治疗，使患者达到持续的MRD阴性。
MM治疗进入了基于MRD指导的时代8。MRD监测方法包括流式细胞术、二代测序、PET-CT、PET核磁、DWI核磁等。随着检测敏感性的不断提高，未来外周血MRD监测有可能逐渐替代骨髓MRD监测。
MM重要的特点之一就是“善变”，主要体现在两个方面：一方面是肿瘤细胞的“善变”。MM遗传学高度不稳定，导致其在疾病发生、发展以及治疗过程、复发时出现克隆演变9,10。另一方面是微环境的变化。通过监测患者的MRD和MRD当中的克隆演变及时发现一部分功能性高危或者极高危的患者来调整我们的治疗策略。
总结
新药和免疫治疗的不断涌现使得MM的治疗选择越来越丰富, 新的药物组合和治疗手段的应用将进一步提高患者生存时间及预后。MRD监测和单细胞测序技术的发展帮助更好的指导临床治疗和改善预后，并且加深了我们对MM 生物学和骨髓微环境的认识。总之，随着对MM疾病本身的不断深入研究及治疗手段的不断更新，MM治疗模式逐渐向慢性病治疗模式转变，患者有望实现更好的疾病控制和更长的生存期。
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【CSCO MM圆桌派】开讲啦！多发性骨髓瘤大咖“说说道道”快来听！
【1335】【CSCO MM圆桌派·第一期】规范诊断，浇筑高危多发性骨髓瘤诊治坚实基座
【1337】【CSCO MM圆桌派·第二期】聚焦高危多发性骨髓瘤治疗：分层治疗、多药、多手段联合、动态调整
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