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【JCO】Isa-KRd四联疗法治疗高危MM取得前所未有的高MRD阴性率和PFS持续时间

2023年10月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

GMMG-CONCEPT试验研究了Isatuximab、卡非佐米、来那度胺和地塞米松（Isa-KRd）在符合移植条件（TE）和不符合移植条件（TNE）的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者中的应用，这些患者均为高危疾病(HR-MM)，而前瞻性试验对他们的治疗效果有限，该试验旨在评估Isa-KRd诱导微小残留病（MRD）阴性的疗效。结果表明：无论移植状态如何，Isa-KRd 都能在难治性 HR-NDMM 患者中有效诱导且稳定维持 MRD 阴性。 近日，这项研究结果由Lisa B. Leypoldt等发表在顶级期刊Journal Of Clinical Oncology上。

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过去十年间，随着新型药物和连续治疗方法的应用，多发性骨髓瘤（MM）的临床疗效有了明显改善。在骨干疗法中加入抗 CD38 单克隆抗体，为符合移植条件（TE）和不符合移植条件（TNE）的患者带来了前所未有的疗效。然而，对于患有高危疾病的患者(HR-MM)来说，治疗效果仍然不容乐观。目前，微小残留病（MRD）阴性是最有力的结果预测指标。因此，诱导和维持MRD阴性缓解对HR-MM尤为重要。

研究目的

GMMG-CONCEPT 2期试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT03104842）旨在研究新诊断（ND）HR-MM（TE和TNE）患者在诱导/巩固期接受Isatuximab、卡非佐米、来那度胺和地塞米松四联疗法（Isa-KRd）治疗，然后接受三联疗法维持治疗（Isa-KR）的整体方案。首要目标是评估巩固治疗后的MRD阴性（<10^-5）。次要目标是评估PFS。

研究方法

这项由研究者发起的学术性多中心2期试验招募了高危新诊断多发性骨髓瘤（HR-NDMM）患者。高危患者的定义是国际分期系统II/III期合并del17p、t(4;14)、t(14;16)或超过3个1q21拷贝的高危细胞遗传学畸变（HRCAs）患者。患者接受Isa-KRd诱导/巩固治疗和Isa-KR维持治疗。TE 患者接受大剂量美法仑治疗。TNE患者在诱导后再接受两个周期Isa-KRd的治疗。本预设中期分析（IA）报告了主要终点，即巩固治疗结束时的MRD阴性（<10^-5）。次要终点是无进展生存期（PFS）。

研究结果

在主要终点为IA的125名HR-NDMM患者中（TE-意向治疗[ITT]-IA，99名；TNE-ITT，26名），中位年龄分别为58岁（TE-ITT-IA）和74岁（TNE-ITT）。Del17p 是最常见的 HRCA（TE，44.4%；TNE，42.3%）；在可评估的 TE/TNE 患者中，约三分之一的患者分别出现了两种或两种以上的 HRCA。

IMWG 缓解和 MRD 阴性：

试验达到了主要终点，67.7%（TE）和 54.2%（TNE）的患者在巩固治疗后达到 MRD 阴性。99名TE-ITT-IA患者中有81名在任何时间点均达到MRD阴性（81.8%）。62.6%的患者 MRD 阴性持续时间≥1 年。（图2）

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图2 根据 IMWG（A 和 B），按治疗阶段划分的（A）TE 和（B）TNE 患者的最佳缓解，大于或等于 CR 的比率和 95% CIs 相加。(C) 巩固治疗结束时的 MRD 阴性状态（主要终点）。95% CI指的是主要终点的单侧二项式检验结果，分别对观察到的MRD阴性率与50%和30%进行检验。(D和E）显示（D）TE和（E）TNE患者达到并维持MRD阴性（MRD <10^-5）。(F) 两组均持续 MRD 阴性≥6 个月或≥12 个月。ASCT：自体造血干细胞移植；CR，完全缓解；IMWG，国际骨髓瘤工作组；MRD，微小残留病灶；NE，不可评估；PD，疾病进展；PR，部分缓解；sCR，严格完全缓解；SD，疾病稳定；TE，符合移植条件；TNE，不符合移植条件；VGPR，非常好的部分缓解。

PFS 和 OS：

两组患者的中位随访时间分别为 44 个月（TE）和 33 个月（TNE），均未达到中位 PFS。（图3）

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图3 (A) TE 和 (B) TNE 患者的 PFS 的 Kaplan-Meier 图。（C）TE 和（D）TNE 患者的 OS。OS，总生存期；PFS，无进展生存期；TE，符合移植条件；TNE，不符合移植条件。

Isa-KRd方案的安全性：

Isa-KRd 治疗的耐受性良好，副作用可控，毒性情况与之前的报告相似。总体而言，92.6%的患者至少出现过一次不良事件（AE）。等级较高（≥3）的AE主要是血液学不良事件（中性粒细胞减少36.9%；血小板减少24.6%；白细胞减少20.5%）；感染（主要是呼吸道感染27.9%）是最常见的较高级别非血液学不良事件。TE和TNE患者的毒性情况相当，但TNE患者更常发生较严重的心脏事件（TE，n=2 [1.6%]；TNE，n=5 [20%]）。6名患者（TE，n=3；TNE，n=3）因治疗相关的AE而停药。

讨论

该研究的第一作者Lisa B. Leypoldt博士在论文中写道：“据我们所知，这项研究是首批不以年龄或移植资格为限制条件，仅纳入 HRMM 患者的研究之一，也是首例报告在这一难治人群中，使用四联 Isa-KRd 进行延长诱导、巩固治疗和 Isa-KR 维持治疗，从而获得深度和持久缓解的研究。”

在GMMG-CONCEPT试验中使用Isa-KRd治疗后，在HR-NDMM TE和TNE的患者中，任何时间点的MRD阴性率分别高达81.8%和69.2%。62.6%（TE）和46.2%（TNE）的患者MRD阴性持续≥1年，并分别在随访44个月（TE）和33个月（TNE）后未达到中位PFS。表明这种方法可使HR-NDMM患者的MRD持续阴性和PFS持续时间达到前所未有的水平。

在不久的将来，在一线治疗中实施T细胞参与策略，应用CAR-T细胞取代大剂量美法仑，或在维持策略中使用双特异性抗体，将进一步优化治疗，有望实现前所未有的高MRD阴性率和持续MRD阴性率。

参考文献

Lisa B. Leypoldt, Diana Tichy, et al. Isatuximab, Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for the Treatment of High-Risk Newly Diagnosed Multiple Myeloma. DOI: 10.1200/JCO.23.01696 Journal of Clinical Oncology
Published online September 27, 2023.

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

2023年10月12日

吕志国

益阳市大通湖区人民医院 | 呼吸内科

无论移植状态如何，Isa-KRd 都能在难治性 HR-NDMM 患者中有效诱导且稳定维持 MRD 阴性。