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【Blood】Birtamimab：一种新的淀粉样变性治疗方法？

2023年10月11日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

轻链淀粉样变性（AL）是一种罕见的致命性疾病，其特征是折叠错误的免疫球蛋白轻链（LC）的聚集。Birtamimab 是一种正在研究的人源化单克隆抗体，旨在通过巨噬细胞诱导的吞噬作用中和有毒的轻链聚集体并清除器官不溶性淀粉样蛋白的沉积。VITAL试验旨在评估Birtamimab+标准疗法 (SOC) 在新诊断、治疗naive的 AL 淀粉样变性患者中的疗效和安全性。近日，梅奥诊所内科血液学部Morie A. Gertz博士等的这项3期研究发表在顶级期刊Blood上，同期Antoine Huart博士做了题为“Birtamimab：一种新的淀粉样变性治疗方法？”的同行评述。【血液肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

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VITAL试验要点

根据无效性分析，在新诊断的 AL 淀粉样变性各期中使用birtamimab的 VITAL 研究已提前终止。
对于心脏受累的Mayo IV 期 AL 淀粉样变性患者，birtamimab改善了患者的 ACM。

VITAL试验简介

VITAL试验是一项 3 期随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共有260名符合条件的患者入组。入组患者每 28 天接受一次 24 mg/kg 的静脉注射birtamimab + SOC 或安慰剂 + SOC。主要复合终点是首次输注研究药物后≥91天的全因死亡率（ACM）或中心实验室裁定的心脏病住院时间。因主要复合终点无显著差异（危险比 [HR]，0.826；95% 置信区间 [CI]，0.574~1.189；log-rank P=0.303）。试验在进行中期无效性分析后提前终止（图1）。

对早期死亡风险最高的Mayo IV期AL淀粉样变性患者进行的事后分析表明，使用birtamimab后，患者在第9个月达到ACM的时间明显缩短（HR，0.413；95% CI，0.191~0.895；log-rank P=0.021）。在第9个月时，接受birtamimab治疗的Mayo IV期AL淀粉样变性患者中有74%存活，而接受安慰剂治疗的患者中只有49%存活（图1）。

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图1 Mayo IV 期 AL 淀粉样变性患者第 9 个月的 ACM。(A) ACM 的 Kaplan-Meier 估计值，数据在 9 个月时进行了删减；(B) 根据Mayo IV 期 AL 淀粉样变性患者的基线特征调整后，第 9 个月时 ACM 的森林图。HR 和 90% 的双侧 CI 是根据半参数 Cox 回归模型估算的，该模型按随机分层（即肾脏分期 I vs II/III 和 6MWT 距离）进行分层，并分别加入了年龄、性别、种族、民族、确诊年龄、确诊后持续时间、NT-proBNP、dFLC、FLC、纽约心脏协会 (NYHA) 分级、肌钙蛋白 T 和 6MWT 距离等基线变量。除分类变量（即性别、种族、民族和 NYHA 分级）外，所有基线变量均调整为连续变量。

总体而言，各治疗组的治疗突发不良事件（TEAE）和严重TEAE发生率基本相似。目前，一项针对Mayo IV期AL淀粉样变性患者birtamimab的3期随机、双盲、安慰剂对照临床试验（AFFIRM-AL；NCT04973137）正在招募中。VITAL 试验也在 www.clinicaltrials.gov 注册，注册号为 #NCT02312206。

VITAL 试验小结

无效性分析结果表明，VITAL 3 期临床试验的主要终点不可能达到，根据独立数据监控委员会的建议，试验提前结束。事后分析表明，birtamimab能显著提高患者的生存率，并显著改善早期死亡风险最高的患者（Mayo IV期）的生活质量和功能能力。总体而言，各治疗组的不良反应发生率、严重程度和严重性相似，表明birtamimab总体上安全且耐受性良好。鉴于改善晚期 AL 淀粉样变性患者生存率的治疗方法尚未得到满足，根据与美国 FDA 签订的 SPA 协议，在该患者群体中进行的 birtamimab（NCT04973137）AFFIRM-AL 确证研究正在进行中。

同行评述：Birtamimab是否可以成为一种新的淀粉样变性治疗方法

AL 淀粉样变性仍然是一种非常严重的疾病。目前，通过简单的标记物（肌钙蛋白、proBNP）进行分期，尤其是心脏受累分期，可以识别死亡风险较高的患者。Mayo IIIB 和 IV 期患者的中位总生存期只有几个月。

在淀粉样变性患者的治疗管理方面，新型疗法有两个活跃的领域：

首先，化疗的疗效有所改善。随机 ANDROMEDA 试验表明，在化疗（硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松）的基础上加用抗 CD38 免疫治疗药物达雷妥尤单抗（daratumumab）可提高Mayo I~IIIA 期患者的血液学缓解率（53.3% vs. 18.1%），改善心脏和肾脏缓解（proBNP 和蛋白尿下降），但对总生存期改善无统计学意义。Kastritis等测试了达雷妥尤单抗对IIIB期患者的单药治疗，结果显示，与历史对照组相比，总生存期延长了一倍或更多。但是，IIIB/IV 期患者的死亡率仍然很高，人们可能会担心化疗毒性会破坏器官功能的稳定性，从而导致这一问题。

其次，添加专门的治疗药物以减少沉积物的形成或增加沉积物的清除。第一批试验始于 1995 年，当时Gianni等试图通过细胞周期蛋白衍生物来分解淀粉样蛋白沉积物，但没有取得明显成功。Epigallocatechin-3-gallate是一种绿茶多酚，通过干扰心肌病患者的淀粉样纤维生成，在缩小左心室体积方面显示出一定的功效。然而，没有进行更多的研究。最近，Wechalekar 等采用了一种针对血清淀粉样蛋白 P 成分（SAP）的策略。在用miridesap清除血清中的 SAP 后，患者接受了针对 SAP 的dezamizumab。服用该产品 8 周后，病情未见好转，还出现了血管炎等不良反应。

在上述这项VITAL 试验中，Gertz 等对 77 例 IV 期患者（38 例birtamimab /39 例安慰剂）进行了事后分析，发现总生存期的差异有利于birtamimab。诚然，由于 VITAL 试验并不是为这种分析而设计的，因此必须非常谨慎地看待统计分析。birtamimab组和安慰剂组对化疗的缓解相同，但都令人失望。在 3 个月时，birtamimab组38 名患者中只有 12 名患者的血液学缓解优于或等于非常好的部分缓解，安慰剂组39 名患者中只有 11 名患者的血液学缓解优于或等于非常好的部分缓解。这就提出了一个问题，即更早、更有效的化疗对研究结果的影响。

最后，这项事后分析首次表明，抗沉积物治疗可能是有效的。因此，这为治疗最严重的 AL 淀粉样变性病例带来了希望。由于患者人数较少（77 名）且研究持续时间较短，因此需要对这一适应症进行进一步验证。事实上，AFFIRM-AL研究是一项随机3期试验（2/1），将在150名IV期淀粉样变性患者中测试birtamimab与安慰剂+SOC（包括daratumumab）的疗效，希望能证明这项研究具有参考价值。需要指出的是，另一项试验（CAEL）正在开发中，目的是在 IIIA 和 IIIB AL 淀粉样变性患者中测试另一种针对致淀粉样蛋白血清轻链的免疫抗体 11-1F4疗法。

参考文献

1. Morie A. Gertz, Adam D. Cohen, et al. Birtamimab plus standard of care in light-chain amyloidosis: the phase 3 randomized placebo-controlled VITAL trial. Blood (2023) 142 (14): 1208–1218. https://doi.org/10.1182/blood.2022019406
2. Antoine Huart, Birtamimab: a new amyloidosis treatment? Blood (2023) 142 (14): 1178–1180.
https://doi.org/10.1182/blood.2023021311

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