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2023年9月9日~12日，由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）于新加坡盛大召开。在本次WCLC会议中，肺癌风险筛查与晚期肺癌患者的基因检测领域，以及新靶点和克服耐药性领域是备受关注的话题，并且公布了多项最新研究进展。【肿瘤资讯】特邀辽宁省肿瘤医院的李晓玲教授和哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的陈公琰教授围绕本届大会这一领域的最新进展进行了精彩分享。
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会临床肿瘤学会小细胞肺癌专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会常委
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会肺癌组专家成员
中国抗癌协会肿瘤微循环专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常委
中国临床肿瘤学会理事会理事
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
黑龙江省抗癌协会肺癌专委会前主任委员
黑龙江省医学会肺癌专委会主任委员
黑龙江省医学会呼吸肿瘤联盟主席
中国肿瘤临床杂志编委
辽宁省肿瘤医院胸内一科主任
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤肺癌专业委员会委员
CSCO理事
CSCO NSCLC/SCLC 专家委员会委员
CSCO 中国淋巴瘤联盟常委
辽宁省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
辽宁省细胞生物学会胸部肿瘤主任委员
中国抗癌协会辽宁省化疗专业委员会副主委
辽宁省医学会血液淋巴专业委员会常委
辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会常委
辽宁省免疫学会淋巴基础与免疫学分会副主任委员
（简历排名不分先后，按专家姓氏拼音排序）
肺癌精准检测领域，亮点纷呈
NSCLC分子标志物突变检测最新进展一览
李晓玲教授：最新流病学数据提示，基因检测对于发现可靶向的驱动基因突变至关重要。NSCLC的治疗已经完全进入了精准检测指导下的治疗。在本次WCLC大会上，在肺癌的风险筛查和晚期NSCLC基因检测领域有很多亮点值得关注。来自瑞典国家肺癌登记处人群流行病学研究[1]通过组织的基因图谱分析，发现了NSCLC患者致病基因突变情况。该数据涵盖了13671例肺癌患者的情况，研究时间跨度为4年。在这些患者中，7680例患者有分子病理记录。NGS 队列（n = 6990）包括5344例腺癌患者、1029例鳞状细胞癌（SqCC）患者和617例NSCLC-NOS（所有其他组织学）患者。在临床实践中，我们经常遇到年轻患者同时患有多种肿瘤的情况。这些患者很有可能携带致病性胚系突变基因，因此我们建议对这类患者进行下一代测序（NGS）检测，以确认是否携带与这些肿瘤相关的基因突变。
对于EGFR-TKI耐药后的MET扩增检测，组织NGS检测与FISH一致性良好。检测MET扩增对于了解EGFR-TKI进展的耐药机制至关重要。四川大学华西医院最近开展了一项重要研究[2]，评估了对于EGFR TKI耐药后患者的MET扩增，NGS和FISH检测的一致性、敏感性和特异性。研究结果显示，组织NGS和FISH检测在MET扩增的敏感性和特异性方面表现良好，与FISH的一致性达到了83.6%。对于MET局部扩增的组织样本，NGS的敏感性可达78.6%，特异性为100%，一致性为94.6%。该项研究还探讨了MET的多倍体情况，发现组织NGS对多倍体的检测敏感性为42.9%，特异性为91.3%，与FISH的一致性为84.9%。对于难以获取组织标本的患者，血液中的ctDNA NGS对于MET扩增的检测的敏感性较低（14.3%），特异性表现良好（100%）。因此，ctDNA NGS检测MET扩增的敏感性需要进一步优化和提高。
对于怀疑存在MET14跳突和融合突变的患者，推荐进行RNA水平的NGS检测。目前对于MET14跳突的常用检测方法主要包括RT-PCR、RNA-Based NGS 及DNA-Based NGS方法[3]。RT-PCR是一种相对廉价的方法，但对于一些罕见的MET突变形式可能存在漏检的问题；RNA-Based NGS可以直接检测到MET14跳突，检测覆盖范围明确，生物信息分析简单。尤其当患者发生影响剪接的非典型内含子突变时，该方法有助于识别MET14跳突，因此在这种情况下具有很高的价值。然而，与RT-PCR一样，对于一些罕见的MET变异形式（如Y1003位点氨基酸改变或缺失）可能会出现漏检；DNA-Based NGS优选肿瘤组织样本或细胞学样本进行检测，在怀疑存在MET14跳突时，建议进行RT-PCR和RNA水平的测序来进行验证，但这种验证过程可能会延长检测时间。另外，当肿瘤组织样本和细胞学样本不可及时，可考虑液体活检样本检测。当然，ctDNA在肿瘤患者体内含量较低，可能存在假阴性。总之，对于经济条件允许的患者，如果存在MET14跳突和融合突变的怀疑，强烈推荐进行RNA-Based NGS检测。尽管对组织标本质量要求高且检测时间较长，但其能提供更高的检测率、阳性率和特异性。
肺癌精准检测领域，发布四大重磅研究
陈公琰教授：今年的WCLC开设了肺癌筛查风险预测模型的改进专场（OA 07），重点关注肺癌筛查风险预测模型的应用。共展示了四项重要研究成果，为早期筛查肺癌提供了启示。
研究一是一项以社区为基础的肺癌筛查研究。研究者调查了曼彻斯特肺部健康检查（M-LHC）筛查试点中的肺癌发病率。这是筛查项目中首个应用PLCOM2012肺癌风险预测模型的6年报告结局。这项研究从2016年起，邀请了55岁~74岁之间的既往吸烟者，以社区为基础进行肺癌筛查。筛查结果显示，在曼彻斯特社区这个经济相对贫困的地区，早期肺癌检出率（I-Ⅱ期，76%）显著高于英国平均水平（30%）。研究表明，基于PLCOM2012模型的筛查方法可以检测出大多数肺癌病例。[4]
研究二是来自德国HANSE研究的初步结果，这项研究的主要结局是比较PLCOm2012筛选组与NELSON筛选组中高风险人群中的肺癌阳性预测值（PPV）、自我报告与现场医生评估的PLCOm2012标准的可靠性，以及恶性与良性组织取样/切除的阳性预测值。结果显示，符合PLCOM2012风险阈值的参与者进行的筛查，肺癌阳性预测值明显高于根据N标准进行筛查的参与者。差值显著，相对差值为19.2%，P值为0.02。[5]
研究三探讨了预招募策略作为解决基于风险的肺癌筛查选择中"未遂"病例的有效性。预测结果显示，在70岁的受试者中，有26.5%的人和在75岁的受试者中，有36.1%的人，在使用PLCOM2012风险筛查时达到了至少1.51%的风险阈值。其中，70岁以下受试者中，有24.7%的人在首次评估后三年内符合条件。根据基线风险，约有24.8%的患者（611例）在初始评估后十年内达到了这个阈值，而风险评分小于0.5%的患者只有6.6%（72例）。在目前的吸烟者患者中，有60%的受试者在74岁时达到了标准。如果受试者在首次评估后戒烟，这一比例将明显下降至37%。[6]这项研究强调了戒烟的必要性。
研究四开发了基于蛋白质的肺癌风险预测模型——PLCOM2012，并证明其相对于基于问卷的模型具有更好的预测能力。初步研究结果表明，与基于问卷的风险预测模型相比，基于蛋白质的模型能够提高肺癌风险的预测能力。这些研究成果在肺癌筛查领域具有重要意义。首先，PLCOM2012肺癌风险预测模型在不同社区的筛查试点中表现出良好的效果，能够提高早期肺癌的检出率。其次，与传统的N标准相比，基于PLCOM2012模型的筛查方法具有更高的阳性预测值，能够更准确地识别患有肺癌风险的人群。此外，研究还探索了基于PLCOM2012模型的预招募策略，可以帮助识别在未来几年内可能达到肺癌风险阈值的个体。最后，基于蛋白质的肺癌风险预测模型显示出更好的预测能力，为进一步改进肺癌筛查方法提供了新的思路。[7]
针对MET14跳突，免疫组化和NGS是目前应用较多的检测方法。EGFR和ALK基因突变在临床上应用靶向药物治疗后，疗效得到了明显的提高。然而对于这些罕见突变靶点的治疗，尤其是在EGFR TKI治疗后出现的耐药，通常又会出现新的靶点的突变。针对这些EGFR TKI耐药的患者，通常需要进行二次基因检测，以寻找耐药机制，确定耐药基因。目前，针对MET14跳突已有一些相应的靶向药物，在对其进行检测时，目前有几种推荐方法，包括RT-PCR和基于RNA和DNA的NGS。这些检测方法各有优缺点。RT-PCR方法的检出率和准确性较高，平台可及性较好，检测周期相对较短，但对于与MET14跳突功能相似的特殊且罕见的MET突变来说，容易漏检。中国的专家共识[3]推荐使用FISH和NGS检测MET基因扩增。FISH检测MET基因扩增具有较好的特异性，可在组织上进行原位检测。因此，免疫组化和FISH检测可作为MET检测的临床标准，为临床用药提供指导。NGS仍需要进一步优化和验证。在我们医院，免疫组化和NGS是目前应用较多的检测方法。尽管FISH是一种精确的检测方法，但目前的开展还不够理想。
新靶点和克服耐药领域，获得多项突破
探索EGFR耐药后继发BRAF突变的治疗方案
陈公琰教授：获得性BRAF突变的EGFR突变肺癌患者，接受联合治疗获益更大。在本次大会上，我们特别关注了新靶点和克服耐药的专题报道。我们知道，EGFR耐药后，出现了一些新的耐药基因突变，其中c-MET突变是其中一种耐药机制。此外，BRAF突变也是耐药机制之一。本次WCLC上，有报道[8]显示，如果出现BRAF突变后，继续使用EGFR TKI靶向药物，并联合BRAF和MET靶向药物治疗，可观察到患者的生存获益。研究共纳入了28例患者，其中15例可以进行评估。结果观察到患者接受联合治疗后获益更大。然而，联合治疗也会增加不良反应的发生。该研究中主要不良反应仍然是皮疹、腹泻和黏膜炎。超过一半以上的患者需要进行剂量调整。导致停药的不良事件包括发烧、肺炎、乏力和黏膜炎。尽管联合治疗并没有出现新的不良反应，但导致耐药的比例仍然较高，仍需继续探索解决方案。
双特异性抗体及三靶方案用于EGFR TKI耐药后治疗的最新进展
李晓玲教授：双特异性抗体可能成为治疗EGFR TKI耐药患者的良好选择。目前，对于常见的基因突变在临床上已经有了长时间的关注。然而，罕见突变成为近期研究的热点，特别是针对NTRK和RET融合这些新的靶点，已经涌现出一些新药。然而，在亚洲地区，EGFR突变的发生率非常高，一、二、三代EGFR抑制剂的临床应用已经非常普及，但耐药是患者难以避免的问题。因此，EGFR耐药后的治疗策略成为我们更加关注的热点问题。
在今年WCLC上，在驱动基因阳性的治疗领域出现了很多新的进展，令人印象深刻。比如针对奥希替尼耐药后使用EGFR/CD3双特异性抗体的治疗显示出了良好的临床疗效，相关的体内和体外研究也发布了积极的结果。一项针对EGFR耐药的NSCLC细胞系和移植瘤模型的研究[9]显示，BC3448（EGFR/CD3双特异性抗体）可以抑制肿瘤生长，并促进外周血单核细胞介导的对五种细胞系的杀伤作用，与对照组相比，用BC3448培养2天后，CD69+早期、CD25+中期、HLR-DR+晚期活化的效应T细胞（CD62L-CD45RA+）和CD8+幼稚T细胞（CD62L+CD45RA+）的比例显著增加（均P<0.05）。此外，随着药物浓度的增加，还显示出对EGFR、JAK2和AKT等的良好抑制作用。这些是体外试验中的良好结果。同时，在体内研究中，BC3448也抑制了A549肿瘤的生长。然而，在加入PD-1抑制剂后，并未进一步提高疗效。在体内还可以观察到BC3448将CD4+和CD8+T细胞引导到肿瘤中，并刺激CD4+T细胞上CD69和Granzyme B的表达以及CD4+T细胞上4-1BB的表达。因此，这种双特异性抗体可能成为未来治疗EGFR TKI耐药患者的良好选择。我们也期待着新产品的不断开发。
李晓玲教授：BRAF/MEK抑制剂、EGFR-TKI三靶治疗使复合突变患者保持疾病稳定。2023WCLC会议上，来自丹麦的研究者报道了一例EGFR耐药患者，出现了BRAF V600E突变，最终选择了达拉曲美联合奥希替尼进行治疗的案例[10]。一名73岁的女性患者于2017年诊断为携带少见复合EGFR突变（外显子18 p.G719X和外显子20 p.S781I）的T4N1M1b肺腺癌，奥希替尼进展后，NGS检测发现新的BRAF p.V600E变体和野生型（wt）EGFR。2017年原始诊断活检的DNA-NGS已发现wt BRAF，表明BRAF p.V600E突变为治疗期间发生的继发性突变。患者随后接受BRAF/MEK抑制剂（达拉非尼联合曲美替尼）进行三线治疗。一个月后CT扫描显示，患者肺部病灶实现缓解。此后患者继续接受BRAF/MEK抑制剂、EGFR-TKI三靶治疗，病情保持稳定。
对于EGFR耐药患者中出现BRAF突变的情况，后续治疗方案因患者耐受性而有所不同。有些患者可能无法耐受三药联合治疗，只能选择联合两种药物治疗。其中，一些患者可能无法承担三药联合治疗的费用，还有一些患者可能由于达拉替尼和曲美替尼联合治疗可能引发发热和不良反应而感到担忧。然而，总体上，三药联合治疗仍被认为是较好的选择。对于身体状况良好且能够耐受靶向治疗不良反应的患者，推荐采用三药联合治疗模式。在使用达拉和曲美进行治疗时，医生有丰富的经验来管理不良反应和进行剂量调整，以获得良好的治疗效果。
1. Isaksson J, et al. Targetable Driver Alterations in Non-adenocarcinoma NSCLC: Population-Based Prevalence Data from the National Swedish Lung Cancer Registry. 2023 WCLC: MA14.03.
2. Lin X, et al. Comparison of NGS and FISH Platforms to Test MET Amplification in Chinese Lung Cancer Patients: A Prospective Study. 2023 WCLC: P1.22-11.
3. 中华医学会病理学分会等. NSCLC MET 临床检测中国专家共识. 中华病理学杂志 2022;51(11):1094-1103.
4. Goodley P. et al. Performance of PLCOm2012-Based Screening Eligibility in the Manchester Lung Health Check Pilot Cohort after 6 years. 2023 WCLC: OA07.03.
5. Vogel-Claussen J, et al. Effectiveness of NELSON versus PLCOm2012 Lung Cancer Screening Eligibility Criteria: First Results from the German HANSE Study. 2023 WCLC: OA07.04.
6. Kumarasamy C, et al. Pre-Recruitment as a Strategy to Address “Near-Miss” Cases in Risk-Based Lung Cancer Screening Selection: An Analysis of ILST Data. 2023 WCLC: OA07.05.
7. Zahed H, et al. Development and Validation of a Protein-Based Lung Cancer Risk Prediction Model - Initial Results from the Lung Cancer Cohort Consortium (LC3). 2023 WCLC: OA07.06.
8. Sui J, et al. Clinical Characteristics and Outcomes of Patients with EGFR-mutant Lung Cancer with Acquired BRAF Alterations. 2023 WCLC: P2.09-14.
9. Guo H, et al. A novel anti-EGFR/CD3 bispecific antibody exhibits potent efficacy for Osimertinib-resistant NSCLC. 2023 WCLC: MA04.04.
10. Urbanska EM, et al. Metastatic NSCLC with G719X/S781I EGFR-mutations with acquired BRAF V600E mutation - response to Osimertinib, Dabrafenib and Trametinib. 2023 WCLC: EP12.01-06.
审批码TML0010636-34501，有效期至2024-10-11，资料过期，视同作废。
排版编辑：Lillian
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