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两年一度的国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL）于近日在美国波士顿成功举行，会上展示了基于慢性淋巴细胞白血病（CLL）病理生物学和治疗等方面的最新研究成果。美国波士顿当地时间10月9日下午2：40，来自北京大学人民医院的杨申淼教授在iwCLL大会现场发表了题为“CLL：来自中国的临床试验更新”口头演讲，着重介绍了在中国开展的CLL领域的最新试验成果。让我们一起开启学术探索之旅！
精华速览
1. CLL在西方国家是成人白血病中最常见的类型。我国CLL的发病率低于欧美国家，但中国的CLL患者诊疗标准、预后、治疗策略及疗效与全球其他地区相一致。
2. 在中国，许多新药已经获批，并由国家医疗保险支付。
3. 随着更多新药在中国及世界其他地区的研发，中国各中心也越来越多地参与全球临床研究。中国有丰富的患者资源，可以快速、高质量地完成临床研究。中国CLL工作者致力于成为国际多中心研究的重要组成。中国的临床研究在全球药物研发链条中也具备重要战略地位。
中国CLL/SLL领域临床试验覆盖全面，进展迅速
近年来，在CLL/SLL领域，中国开展了大量临床研究。这些研究的布局覆盖全面，包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）相关研究，其中共价BTKi的研究主要包括四种主要药物：伊布替尼（ibrutinib）、泽布替尼（zanbrutinib）、奥布替尼（orelabrutinib）和阿可替尼（acalabrutinib）；非共价BTKi主要包括LOXO-305和nemtabrutinib。此外，在BCL2抑制剂例如：BGB11417、维奈克拉、APG-2575；以及PI3Ki例如BGB-10188、TQB3525；其他药物例如PKCβ抑制剂:MS-553、ROR1四特异性抗体以及CAR-T；和固定疗程联合疗法例如阿可替尼+维奈克拉联合或不联合奥妥珠单抗/FCR或BR等方面，都实现了临床研究的覆盖。由中国研究者发起的临床研究（IIT）也正在如火如荼开展。目前的IIT主要涉及iFCR、泽布替尼+FCR/BR、奥布替尼+FCR/BR等。另外，也有许多真实世界的登记性研究正在中国进行。中国在临床研究领域可谓取得了长足的进展。
BTKi相关临床研究更新
伊布替尼 vs. 利妥昔单抗在R/R CLL中的NCT01973387研究更新
与利妥昔单抗相比，伊布替尼单药治疗改善了R/R CLL/SLL患者的PFS、ORR和OS，并显示出可控的安全性。尤其OS方面，在17.8个月的中位随访中，与利妥昔单抗相比，伊布替尼改善了OS（HR=0.446; 95% CI: 0.221~0.900; P=0.0206）。后续中国131例CLL/SLL患者31个月随访报告显示：伊布替尼组在PFS、OS均未达到但均大于40个月，显著优于利妥昔单抗。
NCT03493217研究中关于伊布替尼中断治疗的分析
在该研究中，较多患者因多种原因例如毒性反应而中断伊布替尼的治疗。分析这部分患者数据时，显示在第一次中断治疗持续时间≤14天的63例患者中，3年PFS能达到73%，3年OS能达到84%。但在第一次中断治疗持续时间>14天的23例患者中，3年PFS仅为42%，3年OS仅为58%。同样在计算因多种原因导致累计中断治疗>35天以及≤35天的患者时发现，>35天的患者PFS和OS结局较差。
泽布替尼在R/R CLL中的NCT03206918研究更新
泽布替尼于2017年在中国开展了治疗R/R CLL的关键性 2 期临床研究。入组的90例患者接受了剂量为每次 160mg、每日两次口服给药(BID)的泽布替尼治疗，取得了非常好的缓解率。最新更新的结果是在中位随访33.9个月时评估疗效。34个月的ORR为87.9%，在del(17p)/TP53突变的患者中，ORR可达91%，在del(11q)患者中的ORR更是高达100%。在生存数据方面，24个月的PFS达到了80.5%。
奥布替尼在R/R CLL中的NCT03493217研究更新
奥布替尼2019年在中国上市。跟泽布替尼相似，奥布替尼也可以快速获得缓解。在中位随访8.7个月时，奥布替尼治疗R/R CLL可获得88.8%的ORR，在18个月时，可获得近80%的PFS。
阿可替尼在R/R CLL中的NCT03932331研究更新
阿可替尼是上述几个BTKi中最后在中国上市的。在阿可替尼的这项2期研究中，共纳入60例患者，中位治疗持续时间为13.9个月，BICR评估的ORR为83.3%（95%CI: 71.5~91.7）, 没有患者达到CR, BICR评估的中位缓解持续时间未达到（NR）。在中位随访14.4个月时，BICR评估的中位PFS未达到，估计的12个月PFS为90.7%（95%CI: 78.9~90.6%）。INV评估的ORR为76.7%（95%CI: 64.0~86.6）,1例患者获得CR，中位缓解持续时间未达到，中位PFS未到达，估计的12个月PFS为94.9%（95%CI: 84.9~98.3%），中位OS未达到，估计的12个月OS为96.7%（95%CI: 87.3~99.2%）。
中国CLL患者的生存曲线与全球一致
我们观察到的现象是，从伊布替尼上市之初的几项研究中，似乎看到中国CLL患者对于伊布替尼的缓解率略低于全球临床试验数据，但当分析PFS和OS时，可以看到，中国CLL患者的PFS和OS数据和全球是相似的。泽布替尼的ALPINE研究结果也证实了这一点。ALPINE研究在中国共入组了90例患者，可见：中国CLL患者的生存曲线和全球数据完全一致。
BCL2抑制剂相关临床研究更新
新型BCL2抑制剂BGB-11417在R/R CLL中的NCT04835597研究更新
BGB-11417是一种新型BCL2抑制剂，正由百济神州公司与全球各中心合作开展临床研究。根据目前披露的数据，可以看到BGB-11417针对 Bcl-2 具有更高的选择性和更强的抗肿瘤活性。中国研究者对于这一新药抱有很高的期待，并且也已经开始了BGB-11417在R/R CLL/SLL中的NCT04835597研究。这是一项1/2期研究，目前仅入组了23例患者。但从初步数据已经可以看到BGB-11417具有可控的安全性和快速缓解的疗效。
BCL2抑制剂APG2575在R/R CLL中的NCT04494503研究更新
另一个BCL2抑制剂APG2575在中国正在开展临床研究。在中国开展的APG2575的1/2期研究显示，该药的安全性优势明显有望实现快速剂量爬坡，在42例患者中，仅有1例患者出现了肿瘤溶解综合征（TLS）。同时，该药也获得了较好的缓解率，ORR为68.29%。
既往未接受过治疗的CLL患者进行iFCR联合疗法的临床研究更新
让我们回到一项研究者发起的真实世界的观察性研究，以此为例说明中国CLL的治疗现状。部分中国CLL患者和医生希望在年轻患者尝试BTKi联合化疗的有限治疗。在江苏省人民医院已发表的这项研究中，33例CLL/SLL患者接受了3-6个疗程的iFCR治疗,随后两组共同接受伊布替尼维持治疗。在获得的CR率以及uMRD的患者可以实现BTKi单药维持2年（n=6）。可见到真实世界中发生了伊布替尼更换泽布替尼或奥布替尼进行维持治疗的情况。提示了：因为不耐受或者在经济上存在压力的患者是可以有耐受性较好以及价格更低的第二代BTKi作为替代选择的。
中国CLL患者参加临床研究获得新药短程治疗的意愿强烈。以刚刚结束招募的阿可替尼联合维奈克拉联合奥妥珠单抗对比阿可替尼联合维奈克拉对比FCR/BR的一线治疗CLL的研究举例，中国研究者在短期内快速完成161例患者招募，100例患者随机。
自2017年首个BTKi伊布替尼上市并医保获批以来，中国相关CLL药物的井喷式研发增长为中国CLL患者和医生提供了大量的选择。更加重要的挑战是如何用好这些药物最优化患者的治疗。中国在诊断方面已经有北京大学人民医院和江苏省人民医院两家医院具备获得ERIC 认证的IGHV与TP53突变的检测实验室。中国CLL中心致力于CLL诊断、预后技术与治疗的标化，在全球新药、新治疗的开发、验证中贡献力量。
【学者智慧 照耀前行】
北京大学血液病研究所
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员
中国老年医学学会血液学分会恶性淋巴瘤工作委员会委员
中国老年肿瘤学会淋巴血液学委员
主要专业方向：慢性淋巴细胞白血病 、恶性淋巴瘤
受 IARC/WHO 邀请参加撰写第 5 版《 WHO 淋巴血液肿瘤分类》（WHO classification of haematolymphoid tumours）中慢性淋巴细胞白血病和单克隆 B 淋巴细胞增多症相关章节的撰写
杨申淼教授：对于CLL/SLL患者，无论是治疗方案的探索还是治疗方式的创新，目标只有一个：让患者用最少的钱，获得最大疗效，让患者回归到正常的生活。当前，随着新的治疗理念和新药不断推出，特别是对于复发或难治的患者，带来了希望之光。伊布替尼作为第一代BTKi使CLL进入靶向治疗时代，第二代BTKi阿可替尼和已经在与伊布替尼头对头比较中获得无疾病进展优势及心脏安全优势的泽布替尼，因其更精准的靶点选择性而具有更优的疗效和安全性。BTKi的更新迭代为CLL/SLL患者带来了更多可能。另外，其他的治疗选择也层出不穷，使得CLL的治疗在不断的探索和突破中前进。中国的临床研究，正在以快速发展的势头加入到全球创新药物及疗法的研发进程中。中国的科研及临床工作者，一方面有能力提出重要医学问题，有开拓创新的思想，另一方面也有足够的临床经验、丰富的临床资源和扎实的科研训练。全球多中心临床试验的合作有利于我国吸引国外优秀的临床试验能力，使中国医学与世界接轨。在机遇与挑战并存的时代，应抓住机会，积极参与，主动创新，进一步提高我国临床试验水平。
Shenmiao Yang, MD, CLL/SLL Trial updates from China. Presented at International Workshop On CLL: 2023; Oct 9, 2023; Boston.
往期回顾:
1.【百家讲坛 智慧引领】iwCLL速递——CLL限时治疗新进展
2.【百家讲坛 智慧引领】iwCLL速递——CLL持续治疗新进展
3.【百家讲坛 智慧引领】——2023 V5 NCCN B细胞淋巴瘤指南之新型靶向治疗解读
4.【百家讲坛 智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之MZL靶向治疗解读
5.【百家讲坛 智慧引领】——2023 V3 NCCN CLL/SLL指南之靶向治疗解读
6.【百家讲坛 智慧引领】——2023 CSCO恶性血液病指南之WM靶向治疗解读
7.【百家讲坛 智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之MCL靶向治疗解读
8.【百家讲坛 智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之CLL靶向治疗解读
9.【百家讲坛 智慧引领】——从一例患者的诊疗旅程探寻FL未来治疗之路
10.【百家讲坛 智慧引领】——泽布替尼联合R-CHOP方案治疗Non-GCB伴结外受累DLBCL带来更高治疗缓解率
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