首页 > 文章详情

【中国好声音】长篇综述：预后不良HBV相关DLBCL发病机制、免疫和治疗进展（二）

2023年10月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

最新研究表明，乙型肝炎病毒（HBV）与 B 细胞淋巴瘤，尤其是弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）之间存在生物学相关性。感染 HBV 的 DLBCL 患者（HBV 相关 DLBCL）的临床特点是分期较晚、对一线免疫化疗反应较差、预后较差。目前，针对 HBV 相关 DLBCL 的特异性有效治疗方法尚未达成共识。因此，在这篇由吉林大学白求恩第一医院血液内科和美国杜克大学医学中心杜克癌症研究所血液病学部共同发表的综述中，作者从机理上全面分析了HBV感染和免疫的自然史，包括HBV介导的癌基因、免疫逃逸、表观遗传学改变、信号通路失调以及HBV相关DLBCL的潜在治疗方法。作者希望，对 HBV 相关 DLBCL 生物学的进一步了解将有助于开发新型治疗方法，增加有效临床试验的数量，并改善该疾病的预后。【血液肿瘤资讯】特此整理，共分一、二两篇。上一篇着重分析了机理，而本篇将着重介绍潜在的治疗方法。以飨读者。

屏幕截图 2023-10-08 222745.jpg

未来改善预后的靶向治疗前景

HBV相关DLBCL患者对目前的一线免疫化疗反应不佳。因此，应考虑对 HBV 相关 DLBCL（包括其他病毒相关淋巴瘤）患者采用新的治疗方法（表 2）。可能的治疗方法包括 (1) 抗病毒疗法；(2) 小分子激酶抑制剂，包括表观遗传调节剂、PI3K 抑制剂、BCL-6 抑制剂和 BCL-2 抑制剂；以及 (3) 免疫疗法，包括 CAR-T 和免疫检查点抑制剂（图 4）。

表2 正在进行的病毒相关淋巴瘤临床试验

屏幕截图 2023-10-08 234040.jpg

屏幕截图 2023-10-08 234214.jpg

图4 HBV 感染及相关信号通路的治疗调节。目前已确定了许多治疗靶点。(1) NAs 通过抑制细胞质中前基因组 RNA 反转录为 HBV DNA 来抑制病毒复制。(2) 小分子激酶抑制剂，包括表观遗传调节剂、PI3K 抑制剂、BCL-6 抑制剂和 BCL-2 抑制剂。(3）免疫疗法，CAR-T，包括 CD19 和 CD70 CAR-T；PD-1/PD-L1 mAb 可通过调节 PD-1/PD-L1 轴激活 T 细胞

抗病毒治疗

核苷酸类似物（NAs）和干扰素是目前获准用于治疗 HBV 感染的两类抗病毒药物。包括entecavir（恩替卡韦）、tenofovir disoproxil fumarate（富马酸丙酚替诺福韦）和tenofovir alafenamide（替诺福韦艾拉酚胺富马酸）在内的核苷（t）类似物通过抑制前基因组 RNA 反转录为细胞质中的 HBV DNA 来抑制病毒复制。研究表明，entecavir联合化疗可改善 HBV 相关 DLBCL 患者的预后。此外，Yamauchi 等的研究还表明，在接受含利妥昔单抗化疗的 HBV 相关 DLBCL 患者中，预防性使用entecavir可以降低 HBV 再激活相关肝炎的发生率和死亡率。

小分子激酶抑制剂

表观遗传调节剂：

近年来，随着表观遗传学研究的进展，表观遗传调节剂在临床实践中的应用逐渐增多。多项临床试验证实，HDAC抑制剂（包括西达本胺chidamide）在淋巴瘤复发的一线巩固和挽救治疗中具有有效性和安全性。西达本胺是组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的选择性抑制剂，主要针对I类HDACs，对肿瘤异常的表观遗传功能具有调控作用。作者所在机构（吉林大学白求恩第一医院）开展了一项针对HBV相关DLBCL患者的西达本胺维持治疗临床试验（表2；注册于www.clinicaltrials.gov，编号NCT04661943）。纳入标准是在入组前经过系统治疗后获得完全缓解且完全缓解持续一年。该试验旨在探索表观遗传调节剂对HBV相关淋巴瘤患者的疗效。

细胞信号通路的小分子激酶抑制剂：

PI3K、BCL-6 和 BCL-2 抑制剂以及免疫调节剂来那度胺已显示出治疗复发性和难治性 DLBCL 的疗效；然而，这些疗法对 HBV 相关 DLBCL 的疗效还需要进行临床试验。

免疫治疗

Car-T细胞疗法：

CAR-T治疗多线治疗失败的DLBCL疗效显著。接受CAR-T细胞疗法的HBV相关DLBCL患者不会增加严重细胞因子释放综合征的风险。然而，Yang 等的研究表明，接受 CD19-CAR-T 细胞治疗的 HBV 相关 DLBCL 患者有 HBV 再激活的风险，尤其是 HBeAg 阳性患者；密切监测 HBV-DNA 水平和适当的抗病毒预防对于预防 HBV 再激活至关重要。HBV 相关淋巴瘤出现与免疫逃逸相关的基因突变，如 CD70，靶向 CD70 CAR-T 可能具有潜在疗效。

免疫检查点抑制剂：

HBV相关DLBCL患者的PD-1表达高于无HBV患者。因此，免疫检查点抑制剂可能会对HBV相关DLBCL患者产生令人满意的效果。然而，目前还没有标准的一线疗法，而且与其他病毒相关淋巴瘤相比，探索HBV相关DLBCL特定治疗方案的临床试验还很少见。有必要开展进一步研究，探索更有效的治疗方案。

总结

综上所述，HBV相关DLBCL患者的临床预后较差和且具有化疗耐药性。 HBV 感染和整合引发炎症，有利于遗传和表观遗传病变的积累，涉及许多癌基因，包括关键的 BCL-6、Myc 和 CREBBP。此外，还涉及许多信号通路，包括关键的 BCR、JAK/STAT3 和 NF-κB 通路。因此，HBV是导致HBV相关DLBCL发生的主要危险因素。目前临床上还没有标准的一线免疫化疗。图 5 列出了 HBV 相关 DLBCL 关键因素的确证算法。未来，有必要开展更多临床试验，对 HBV 相关 DLBCL 实施个性化治疗方法。

屏幕截图 2023-10-09 000139.jpg

图5 HBV 相关 DLBCL 的确证算法

如需查阅【中国好声音】长篇综述：预后不良HBV相关DLBCL发病机制、免疫和治疗进展（一），请点击以下链接获取详情：

liangyihui.net/doc/119138

参考文献

Xin Wan， Ken H Young，et al. HBV-associated DLBCL of poor prognosis: advance in pathogenesis, immunity and therapy. Front Immunol. 2023 Jul 7:14:1216610.
doi: 10.3389/fimmu.2023.1216610. eCollection 2023.

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

2023年10月09日

万军鸽

叶县人民医院 | 血液肿瘤科

预后不良HBV相关DLBCL发病机制、免疫和治疗进展

2023年10月09日

赵昌涛

西安交通大学第一附属医院榆林医院 | 肿瘤内科

学习学习，努力进步的阶梯