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两年一度的国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL）于近日成功举行，会上展示了基于慢性淋巴细胞白血病（CLL）病理生物学和治疗等方面的最新研究成果。本期由来自中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授和易树华教授针对iwCLL2023中关于CLL限时治疗新进展部分进行详尽解读，开启学术探索之旅！
精华速览
1. 维奈克拉联合CD20单抗固定周期方案已被FDA批准用于CLL的治疗，然而在真实的临床实践环境中，超过一半的患者未按给药计划接受治疗。
2. 目前，以MRD为指导的BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂±CD20单抗，或者BTK抑制剂联合免疫化疗限时治疗方案的临床试验正在进行中。
3. 含新一代BTK抑制剂的三药联合方案，在安全性有保障的同时，能实现深度缓解。患者接受治疗后uMRD持久率很高，大部分患者有望实现真正意义上的停药。
4. 对于共价BTKi经治的R/R CLL患者，含非共价BTKi的限时治疗方案也在进一步探索中，结果值得期待。
Ven+CD20单抗方案在真实世界中的DoT
一线（1L）治疗中的维奈克拉联合奥妥珠单抗（V+O）12个周期和复发/难治（R/R）治疗中的维奈克拉联合利妥昔单抗（V+R）24个周期已被临床试验证实为CLL的有效限时治疗方案。然而以维奈克拉（Ven）为基础的固定周期方案的真实治疗模式有待进一步探索。此次iwCLL会议上的一项回顾性队列分析使用IQVIA PharMetrics® Plus数据库，共确定 116例1L 患者（平均年龄 62.3 岁；73.3% 男性）和 145例R/R 患者（平均年龄 64.2 岁；73.8% 男性）。中位随访11.4个月，接受 V+O治疗的患者的中位治疗持续时间（DoT）为12.4个月；6、12和18个月时继续治疗的概率分别为 80.6%、56.4% 和 20.2%。中位随访15.5个月，接受V+R治疗的患者的中位DoT为24.5个月；12、24和36个月时继续治疗的概率分别为66.0%、53.8%和19.0%。在接受V+O治疗<12个月（n=30）和接受V+R治疗<24个月（n=48）的患者中，DoT远短于固定给药计划（平均 DoT：4.9和 6.8个月）。在1L和R/R环境中，接受V+O或V+R方案超过50%的患者要么提前停止治疗，要么在固定给药计划之外继续接受治疗。对于少于固定给药方案的患者，V+O治疗组的平均DoT＜5个月，V+R治疗组的平均DoT＜7个月。这项研究提供的证据表明， Ven联合CD20单抗方案可能不适用于所有CLL/SLL患者[1]。
固定疗程方案持续深入探索
基因组变化对Ibr+Ven限时治疗预后的影响
GLOW研究是第一个针对一线CLL固定疗程伊布替尼联合维奈克拉（Ibr+Ven）对比奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥（G-Clb）的随机对照III期临床研究。此项研究继续探讨了IGHV突变状态和特异性基因组异常对Ibr+Ven治疗预后的影响。与Clb+O组相比，存在del（11q）、正常核型、del（13q）、NOTCH1-ICD、SF3B1、ATM、PCLO、mIGHV和uIGHV的患者在Ibr+Ven组中获得了显著更高的完全缓解率（CRR）。在接受Ibr+Ven治疗的患者中，del（13q）患者的微小残留病灶（MRD）阴性率较高，+12和NOTCH1-ICD突变型（患者的MRD阴性率较低，但差异无统计学意义。中位随访时间46个月，与对照组相比，接受Ibr+Ven治疗患者的PFS（HR，0.214[95%CI，0.138-0.334]，P<0.0001）和OS（HR, 0.487 [95% CI, 0.262-0.907]; nominal P = 0.0205）均显著改善。与Clb+O组相比，大部分染色体核型和基因组亚组患者经Ibr+ Ven治疗PFS获益显著，+12、NOTCH1-ICD突变型和IGLL5突变型除外[2]。
早期MRD动力学对Boven方案治疗后结果的影响
一项研究者发起的多中心II期单臂试验纳入了52例CLL患者，一线接受泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉（BOVen）三药联合方案8-24个周期，达到预先设定的uMRD终点可停药。中位随访时间为40个月，中位DoT为10个周期，96%（48/50）的患者为外周血（PB）uMRD，92%（46/50）的患者为PB和骨髓（BM）uMRD。在 46 名符合 MRD-流式（FC）标准的患者中，结束治疗时，中位MRD-FC无进展生存期为29.8个月。长期随访显示，接受BOVen治疗患者的uMRD FC的持久率很高[3]。
BTKi+ FCR：一项在中国人群中进行的前瞻性真实世界研究
一项江苏省人民医院的前瞻性真实世界研究纳入了年龄≤65 岁的CLL患者，一线接受伊布替尼+氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗（iFCR）联合用药最多6个周期。有反应者继续接受伊布替尼维持治疗，而获得完全缓解或完全缓解伴血象不完全恢复（CR/CRi）且BM MRD阴性（BM-uMRD）患者在维持治疗2年后停止治疗。34例患者在接受3个周期的iFCR 后，CR/CRi率和BM uMRD率分别为 35.3%和 41.2%，在6个周期治疗后增加到55.9%。最佳CR/CRi和BM uMRD率均为73.5%。中位随访33个月，3年PFS和OS率分别为80.0%和95.5%。在3个周期iFCR治疗后达到 MRD 10-6阴性的患者持续缓解并停止伊布替尼维持治疗[4]。
更多限时治疗方案的探索正在进行
BruVenG方案
一项单中心、开放标签、由研究者发起的II期临床试验，计划招募50例受试者，评估泽布替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗（BruVenG）方案在MRD阳性患者中的安全性和有效性（图1）[5]。
图1. BruVenG研究设计
BRUIN CLL-322研究
BRUIN CLL-322（NCT04965493）是一项随机、开放标签、全球性的III期研究，比较了R/R CLL患者中Pirtobrutinib联合维奈克拉和利妥昔单抗与维奈克拉联合利妥昔单抗限时治疗方案的疗效和安全性。约600例受试者（80%曾接受过共价BTKi治疗）将被1:1随机分组（图2）[6]。
图2. BRUIN CLL-322研究设计
【学者智慧 照耀前行】
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴瘤诊疗中心主任
天津市脐带血造血干细胞库主任
国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家
国际骨髓瘤学会（IMS）委员
国际骨髓瘤工作组（IMWG）专家委员会委员
《Blood Advances》杂志编委
中国抗癌协会常务理事、血液肿瘤专业委会名誉主委
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员
中国医院协会血液学机构分会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会第六届理事会副理事长
《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委
完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项；发表论文近600篇，其中SCI论文160余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项；获省部级成果一等奖2项
邱录贵教授：新药治疗的时代背景下，CLL治疗模式逐渐从免疫化疗向小分子靶向药物的持续治疗模式转变。持续性单药治疗模式下经济负担、患者依从性及耐药相关靶点基因突变等因素促使有限疗程疗法成为治疗的探索方向之一。维奈克拉联合CD20单抗固定周期方案已被FDA批准用于CLL的治疗，然而在真实的临床实践环境中，超过一半的患者未按给药计划接受治疗，表明此方案有局限性，可能不适用于所有CLL/SLL患者。目前，以MRD为指导的BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂±CD20单抗或者BTK抑制剂联合免疫化疗限时治疗方案的临床试验正在进行。从结果来看，这些方案均具有良好的疗效。尤其是含新一代BTK抑制剂的三药联合方案，在安全性有保障的同时，能实现深度缓解，患者在治疗后uMRD持久率很高，有望实现真正意义上的停药。
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）
国家血液系统疾病临床医学研究中心
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第六届委员、学术秘书
中国华氏巨球蛋白血症工作组组长
中国滤泡性淋巴瘤工作组副组长
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国实验血液学会血液免疫学组委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
天津市医疗健康学会血液学专委会第一届委员
天津市血液与再生医学会第一届委员
天津市中西医结合学会专业委员会青年委员
2016.2-2016.9 美国MD Anderson癌症中心访问学者
2016.9-2019.1 美国City of Hope国家医学中心博士后
以第一作者/通讯作者发表SCI20余篇，综述10余篇。作为执笔专家参与制定《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（2014和2018年版）》，《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版) 》及《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗专家共识（2016年版） 》。副主编论著1部，参编论著5部。《中国肿瘤临床》青年编委，《白血病・淋巴瘤》通讯编委
获得国家自然科学基金3项、天津市自然科学基金、协和青年教师基金及多种横向基金。作为骨干参与国家科技支撑计划、国家自然科学基金、创新工程等5项
易树华教授：BTKi持续治疗是目前循证医学证据最为充分的治疗方式，极大提高了患者疗效，奠定CLL的治疗基础。但另一方面，BTKi持续治疗若停药会有部分患者出现疾病复发或进展、超进展、假性转化等可能，所以需探索优效的联合方案有限期治疗。当使用BTKi联合BCL-2抑制剂或联合免疫化疗使得患者达到深度缓解后，患者可以实现中位停药时间为5~6年，甚至更长。而且有研究表明，部分患者进展之后再使用小分子靶向药可以再次实现临床缓解。所以以BTKi为基石的限时方案值得探索的治疗策略。此外，对于共价BTKi经治的R/R CLL患者，含非共价BTKi的限时治疗方案也在进一步探索，结果值得期待。
1. Anna Teschemaker, et al. 2023 iwCLL Number 2007.
2. Arnon P. Kater, et al. 2023 iwCLL Number 2028.
3. Jacob Soumerai, et al. 2023 iwCLL Number 2016.
4. Huayuan Zhu, et al. 2023 iwCLL Number 1209.
5. John Allan, et al. 2023 iwCLL Number 3002.
6. Ching Ching Leow. et al. 2023 iwCLL Number 3005.
往期回顾:
1.【百家讲坛 智慧引领】iwCLL速递——CLL持续治疗新进展
2.【百家讲坛 智慧引领】——2023 V5 NCCN B细胞淋巴瘤指南之新型靶向治疗解读
3.【百家讲坛 智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之MZL靶向治疗解读
4.【百家讲坛 智慧引领】——2023 V3 NCCN CLL/SLL指南之靶向治疗解读
5.【百家讲坛 智慧引领】——2023 CSCO恶性血液病指南之WM靶向治疗解读
6.【百家讲坛 智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之MCL靶向治疗解读
7.【百家讲坛 智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之CLL靶向治疗解读
8.【百家讲坛 智慧引领】——从一例患者的诊疗旅程探寻FL未来治疗之路
9.【百家讲坛 智慧引领】——泽布替尼联合R-CHOP方案治疗Non-GCB伴结外受累DLBCL带来更高治疗缓解率
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