在淋巴瘤领域，疾病诊疗就像是暗夜中的航行。面对复杂的情况和众多的治疗选择，我们常常感到迷惘。然而，正是在这漆黑的夜晚中，出现了一群探索者和引路人，凭借专业知识和经验，点亮了前行的明灯。《百家讲坛》系列栏目特邀国内淋巴瘤领域专家学者带来最前沿的学术解读，深入剖析学术文献中蕴含的知识宝藏，为临床实践提供指导。
两年一度的国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL）正在举行，会上展示了基于慢性淋巴细胞白血病（CLL）病理生物学和治疗等方面的最新研究成果。本期由来自南京医科大学第一附属医院的李建勇教授针对iwCLL2023中关于CLL持续治疗新进展部分进行详尽解读，开启学术探索之旅！
精华速览
1. 将持续治疗模式和慢病管理理念应用于CLL疾病全程，无论是临床试验还是真实世界的数据均表明，相较于免疫化疗，BTKi持续治疗能显著延长CLL患者PFS，改善患者预后。
2. 新一代BTKi通过提高靶向精准性和靶点抑制持久性，在疗效和安全性上方面表现更佳，并且对患者健康相关生活质量也有积极影响。
3. BTKi持续治疗模式带来的临床获益被广泛认可，但也可能带来不良反应（AE）和耐药性风险的增加。研究正在探索阿可替尼在一段固定时间治疗后停药是否会影响患者PFS。
4. 非共价BTKi的问世解决了部分共价BTKi获得性耐药的问题，而Pirtobrutinib的耐药机制也在积极探索中。
真实世界研究：BTKi与免疫化疗一线治疗CLL的比较
关于布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）治疗与免疫化疗（CIT）对慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者的真实世界证据仅限于某些小样本的特定临床实践环境，有必要使用大规模且更全面的数据源进行研究。一项回顾性队列研究使用了来自美国 Komodo Health中3570例一线接受伊布替尼和2391例接受CIT治疗的CLL/SLL患者数据集，这些患者的平均年龄分别为68岁和64岁，男性比例分别为63%和66%，中位随访时间分别为26个月和31个月。在治疗后1年、3年和5年，伊布替尼队列未开始新治疗的概率分别为 92%、83%和76%，而CIT队列分别为88%、70%和56%。控制基线特征后，一线接受伊布替尼治疗的患者在研究期间开始下一线治疗的可能性降低，差异具有统计学意义（风险比[HR] 0.61，95% CI 0.54-0.69，p < 0.001）。在这一基于大型数据集的真实世界研究表明，与CIT相比，接受BTKi单药的CLL/SLL患者进入二线治疗的风险显著降低[1]。
新一代BTKi研究进展
SEQUOIA研究的延长随访
泽布替尼作为新一代BTKi，旨在最大限度地减少脱靶结合并限制相关毒性，已在包括中国、美国和欧盟等多个国家和地区获批用于治疗CLL/SLL。
SEQUOIA是一项随机、多中心、全球性的III期试验，旨在评价泽布替尼对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）用于治疗初治 CLL/SLL患者的有效性和安全性。中位随访26.2个月，经IRC评估，泽布替尼一线治疗CLL患者的无进展生存期（PFS）显著优于BR组，24个月PFS率85.5% vs. 69.5%（HR 0.42，p<0.0001）[2]。此次iwCLL更新了中位随访43.7个月的数据，结果提示泽布替尼组的中位PFS仍未达到，而BR组的中位PFS为42.2个月（HR 0.30；95% CI，0.21-0.43）。泽布替尼组所有患者和17p-患者的42个月的PFS率分别为82.4%和79.4%。延长随访数据表明，与免疫化疗相比，泽布替尼一线治疗CLL/SLL患者的长期疗效优势得以保持，而且接受泽布替尼治疗的17p-患者继续表现出与随机队列一致的PFS获益[3]。
BGB-3111-215研究：泽布替尼治疗对伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的患者
BGB-3111-215是在美国进行的一项II期、单臂、开放标签的多中心研究，在既往接受过治疗且对伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的B细胞恶性肿瘤患者中，探索了泽布替尼的安全性和疗效。截至2023年1月3日（中位随访25.6个月），61例CLL/SLL患者（44例仅对伊布替尼不耐受；17例对阿可替尼不耐受[9例仅对阿可替尼不耐受；8例对阿可替尼和伊布替尼均不耐受]）接受泽布替尼治疗。泽布替尼治疗的中位持续时间为23.7个月（0.5-36.2个月）。最常见的既往BTKi不耐受AE是疲劳（n=12）、皮疹（n=11）和房颤（n=10）。患者接受泽布替尼治疗后，61%的患者未发生既往任何BTKi相关的不耐受AE。68%（65/95）的伊布替尼和71%（15/21）的阿可替尼不耐受AE未复发。截至数据截止时，41例患者仍在接受治疗；20例中止治疗（疾病进展，6例；AE，5例；其他，9例），12例中止研究（死亡，6例；患者退出，4例；失访，2例）。结果表明，泽布替尼治疗伊布替尼或阿可替尼不耐受B细胞淋巴瘤患者安全性良好且停药率较低[4]。
STAIR研究：一项评估BTKi停药后再启动治疗初治CLL的随机II期研究
BTKi持续治疗可能会带来AE和耐药性风险的增加。在一段固定时间后停止BTKi治疗有望预防这些事件。STAIR研究是由法国FILO中心发起的多中心、非比较、随机II期试验，旨在评估“停止再启动BTKi”策略对老年CLL患者PFS的影响（NCT04963946）。 患者连续接受阿可替尼治疗18个月。 在第19个月的第 1 天，计划将160例患者按 1:2 随机分配到两组（无论 CT评估的疗效/微小残留病灶的结果如何 ）：对照组继续阿可替尼治疗直至疾病进展（PD）或出现不可接受的毒性，实验组则采取观察监测的策略，出现PD后患者将再次接受阿可替尼治疗。患者招募工作于2021年10月开始，2023年6月完成（提前10个月）[5]。
非共价BTKi研究进展
BRUIN研究：对Pirtobrutinib耐药性的分析
Pirtobrutinib是一种高选择性、非共价BTKi，在对共价（c）BTKi耐药的CLL/SLL患者中显示出广泛疗效。迄今为止，尚未系统分析对Pirtobrutinib的耐药机制。在I/II期 BRUIN 试验 (NCT03740529) 中cBTKi 经治的CLL患者接受Pirtobrutinib单药治疗，随后出现PD的患者被纳入分析。对基线和PD或接近PD时收集的外周血单核细胞集中进行74个相关基因的外显子NGS测序。截至2022年7月29日，49例CLL患者在基线和 PD 时获得了配对的 NGS 数据。基线时最常见的包括 BTK (51%)、TP53 (49%)、ATM (27%)、NOTCH1 (20%)、SF3B1 (18%) 和 PLCG2 (10%) 突变。在基线检测到 ≥1个 BTK 突变的25例患者中，BTK 突变包括 C481S (n=23)、C481R (n=4)、C481Y (n=2)、C481F (n=1)、T474I (n=1)。几乎所有患者在PD时观察到BTK C481 VAF降低或完全清除（92%，22/24，中位 VAF 降低=100%）。PD样本的NGS显示 71% (35/49) 的患者获得至少1个突变，其中55%（27/49）获得至少1个 BTK 突变。在这27例患者中，总共鉴定出36种获得性BTK突变；最常见的是gatekeeper突变 (T474I/F/L/Y, 17/49, 35%)、激酶受损 (L528W, 9/49, 18%) 和 ATP结合袋附近意义未知的变体（VUS）（6/49，12%；包括V416L（n=2）、A428D（n=2），D539G/H（n=1）、Y545N（n=1））。此项研究表明，接受 Pirtobrutinib治疗后PD的患者表现出BTK C481克隆清除以及非C481克隆的出现或生长，特别是gatekeeper T474、激酶受损 L528W突变和VUS[6]。
【学者智慧 照耀前行】
江苏省人民医院 浦口慢淋中心
南京医科大学第一附属医院血液科
中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员
中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
CSCO淋巴瘤专家委员会副主席
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省老年医学会血液学分会主任委员
江苏省医师协会血液科医师分会候任会长
江苏省医学会血液学分会前任主任委员
南京医学会血液学分会主任委员
中国血液病专科联盟副理事长
国家癌症中心国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员
中国医院协会血液学机构分会副主任委员
中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员
李建勇教授：CLL是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的慢性成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤。过去，免疫化疗（如FCR）是CLL的传统治疗方式。BTKi的问世很大程度上改变了CLL的治疗格局，特别是将持续治疗模式和慢病管理理念应用于CLL疾病管理全程。无论是临床试验还是真实世界的数据均表明，相较于免疫化疗，BTKi持续治疗能显著延长CLL患者PFS，改善患者预后。而以泽布替尼为代表的新一代BTKi通过提高靶向精准性和靶点抑制持久性，在疗效和安全性上方面表现更佳，并且对患者健康相关生活质量也有积极影响。BTKi持续治疗模式带来的临床获益被广泛认可，但也可能带来AE和耐药性风险的增加。阿可替尼正在进行的一项研究探索了在一段固定时间后停药是否会影响PFS，研究结果值得期待。非共价BTKi的问世解决了部分共价BTKi获得性耐药的问题，而Pirtobrutinib的耐药机制也在积极探索中。
1. Wang, Ruibin, et al. 2023 iwCLL Number 2026.
2. Tam, Constantine S., et al. "Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial." The Lancet Oncology 23.8 (2022): 1031-1043.
3. Jennifer R. Brown, et al. 2023 iwCLL Number 2010.
4. Mazyar Shadman, et al. 2023 iwCLL Number 2009.
5. Loic Ysebaert, et al. 2023 iwCLL Number 4005.
6. Jennifer R. Brown, et al. 2023 iwCLL Number 2003.
往期回顾:
1.【百家讲坛 智慧引领】——2023 V5 NCCN B细胞淋巴瘤指南之新型靶向治疗解读
2.【百家讲坛 智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之MZL靶向治疗解读
3.【百家讲坛 智慧引领】——2023 V3 NCCN CLL/SLL指南之靶向治疗解读
4.【百家讲坛 智慧引领】——2023 CSCO恶性血液病指南之WM靶向治疗解读
5.【百家讲坛 智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之MCL靶向治疗解读
6.【百家讲坛 智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之CLL靶向治疗解读
7.【百家讲坛 智慧引领】——从一例患者的诊疗旅程探寻FL未来治疗之路
8.【百家讲坛 智慧引领】——泽布替尼联合R-CHOP方案治疗Non-GCB伴结外受累DLBCL带来更高治疗缓解率
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