恶性肿瘤骨转移率逐年增高，药物治疗发挥重要作用
近年来，随着靶向治疗、免疫治疗等新型疗法的发展，肿瘤患者总生存期（OS）明显延长，与此同时，患者肿瘤骨转移率也逐渐增高。骨转移是晚期肿瘤患者最常见的转移类型之一，全球每年新增癌症患者超过1800万例，其中超过50%都将进展为骨转移[1]。恶性肿瘤骨转移的治疗与延迟骨相关事件（SREs）的发生是目前临床亟需解决的难题。
骨改良药物是一类缓解因骨转移引起的SRES的药物总称，主要包括双膦酸盐和地舒单抗。在健康状况下，骨组织存在成骨细胞介导的骨形成及破骨细胞介导的骨破坏之间的动态平衡，当恶性肿瘤患者出现肿瘤骨转移时，转移性肿瘤细胞首先激活破骨细胞的分化与成熟，再由破骨细胞介导骨质吸收，造成肿瘤性骨质破坏，才能进一步在局部继续种植、生长[2]。双膦酸盐类药物能够与矿化的骨基质紧密结合，通过抑制破骨细胞活性和/或减少破骨细胞数量，抑制骨吸收，从而治疗恶性肿瘤骨转移[3]。
明确机制助力药物革新，精准靶向药物赋能骨转移治疗
双膦酸盐的生物利用率较低，并且需经过肾脏大量代谢，因此临床应用受到不少限制[4]。
1995年发现了一种新型蛋白，它能够保护骨骼免受破骨细胞对骨质的溶解，被命名为骨保护素(OPG)。随后，一种表达于破骨细胞与破骨细胞前体的核因子-κB受体激活剂（RANK）于其配体RANKL被研究人员发现，二者结合能够促进破骨细胞的分化和成熟。巧合的是，OPG也能与RANKL结合，OPG、RANK和RANKL就这样被紧密联系在了一起[5]。正常情况下，OPG-RANK-RANKL轴的精巧运行维持着骨形成与骨吸收的动态平衡，而恶性肿瘤的转移打破了这一平衡，造成过度骨形成或异常骨质破坏。在此机制下，根据OPG和RANK的效应结构所设计的RANKL抑制剂登上舞台。
多年耕耘结出研究硕果，优异疗效安全备受临床认可
地舒单抗是一种全新人源化单克隆抗体，作为一种抗RANKL单抗，它能够特异性结合RANKL，通过阻止RANKL活化破骨细胞及其前体表面RANK，抑制破骨细胞的活化与成熟，达到减少骨吸收的目的。因此，地舒单抗成为了第一个，也是目前唯一一个特异性阻断RANKL的靶向药物。自此，地舒单抗在各瘤种骨转移的治疗领域展开了丰富的研究探索。根据III期临床试验：136例研究结果显示，相较唑来膦酸，地舒单抗治疗乳腺癌骨转移可显著延长首次SRE时间，并将SRE再发风险降低23%[6]；103例研究结果显示，相较唑来膦酸，地舒单抗治疗转移性去势抵抗性前列腺癌骨转移可将SRE时间显著延长至20.7个月，并将SRE再发风险降低18%[7]；在肺癌骨转移患者中，与唑来膦酸相比，地舒单抗将患者首次出现SRE时间显著延迟了6个月，并显著降低并发症风险15%，亚组分析显示，接受地舒单抗治疗的患者OS显著延长（8.9 vs 7.7个月，HR=0.80，95% CI 0.67~0.95），死亡风险降低22% [8]；地舒单抗在预防肺癌骨转移患者SRE及改善生存方面也因此得到了NCCN指南和ESMO指南的共同认可。
相较双膦酸盐，地舒单抗通过网状内皮系统代谢清除，不经过肾脏代谢，因此不具有肾毒性。在多发性骨髓瘤领域，一项随机、对照III期研究评估了经皮注射地舒单抗组与静脉注射唑来膦酸组在有症状的新诊断多发性骨髓瘤患者中的疗效与安全性。结果显示，在地舒单抗治疗的患者中，首次出现SRE的时间不早于唑来膦酸组患者，同时证实了地舒单抗治疗多发性骨髓瘤无需筛选患者肾功能状态，肾脏安全性更好[9]。自2010年来，地舒单抗在多瘤种中的相关研究为其确立了在肿瘤骨转移治疗中的优越地位，成为我国唯一获批用于实体瘤骨转移治疗的骨靶向药物。
研究探索步履不停，联合免疫治疗或大有可为
除了预防SRE发生、安全性更加外，地舒单抗还具有直接抗肿瘤作用。肿瘤细胞骨转移常在早期即可发生，经过适应、破骨细胞对其再激活和改造微环境等步骤增殖进展。而地舒单抗能够阻断RANKL-RANK通路，抑制破骨细胞活性并减少其数量，从而使肿瘤细胞长期处于休眠状态，延缓肿瘤的发展与转移[10]。
目前，随着免疫治疗的兴起，地舒单抗的应用也有了新的发展方向。根据一项RANKL-RANK轴在抗肿瘤免疫中的作用研究，在发生骨转移或骨髓受累的情况下，骨微环境有助于免疫抑制性RANK+破骨细胞样细胞的形成。应用免疫检查点抑制剂（ICI）治疗时，肿瘤浸润性T细胞上的RANKL表达增加，因此，序贯或同时应用地舒单抗可能逆转因RANKL–RANK信号激活导致的免疫抑制和免疫耐受[11]。一项观察性研究纳入了ICI治疗后30天内接受地舒单抗治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，发现当使用地舒单抗与ICI伴随治疗NSCLC时，地舒单抗治疗持续时间与患者预后呈正相关[12]。地舒单抗联合ICI治疗可能具有协同增效作用，未来应积极探索地舒单抗对免疫微环境的调节作用，为患者提供更好治疗结局。
海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）骨科医院院长
全军骨科研究所所长
上海市骨科临床医学研究中心主任
上海市重中之重脊柱疾病和创伤骨科研究中心主任
国务院政府特殊津贴
上海市十大科技精英
上海市十佳医生
上海市领军人才/上海市优秀学科带头人
中国医师协会脊柱肿瘤专委会主任委员
全军骨科专委会副主任委员
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