肺癌是肿瘤相关死亡率最高的恶性肿瘤[1]。小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）源自伴有神经内分泌分化的上皮细胞，是肺癌中侵袭性最强的一种亚型。此类肿瘤恶性程度高、倍增时间短、易发生远处转移，初次就诊时即有约2/3患者被诊断为广泛期，约占所有肺癌患者的15-20%，与吸烟密切相关。广泛期小细胞肺癌（Extensive-Stage SCLC，ES-SCLC）患者的有效治疗方案有限，既往三十年间，一线标准治疗方案为含铂药物化疗，有效率高达60-80%，但患者往往短期内出现复发及耐药，经典二线治疗方案有限，疗效欠佳且毒副作用大，中位生存期仅有10个月左右，5年总生存率不足5%[2]。近几年来，随着PD-1和PD-L1等多种免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）相继应用于临床，ES-SCLC的治疗模式发生了改变，免疫联合化疗成为ES-SCLC患者标准一线治疗选择[3,4]。斯鲁利单抗作为上海复宏汉霖首款自主研发的创新生物药PD-1抑制剂，其疗效在多个瘤种中得到验证。本文通过分享一例二线应用斯鲁利单抗单药治疗持久获益的ES-SCLC病例，探讨真实世界中ES-SCLC患者治疗的优化选择。
病例作者
深圳市人民医院放疗科
广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会青年委员
广东省医师协会放射治疗医师分会第一届委员会神经肿瘤专业组成员
深圳市医师协会胸部肿瘤医师分会第一届理事会理事
深圳市抗癌协会青年委员会委员
病例介绍
一般情况：男性，55岁，体重90kg。
主诉：咳嗽、咳痰，痰中带血伴右侧胸痛6天。
首诊日期：2021-9-19。
既往史：30年前有左手外伤史。4年前有肾结石病史，于江西行超声碎石术，碎石后未复查。否认高血压、糖尿病、冠心病病史，否认乙肝、结核等传染病史，否认手术、输血史，否认食物药物过敏史，预防接种史不详。
个人史：吸烟35年，30-40支/日，2021年9月戒烟，否认饮酒史。
婚育史：已婚已育、家人体健。
家族史：否认家族中有遗传病史。
查体：ECOG PS 1分，胸廓对称无畸形，无疤痕，无胸廓挤压痛，肋间隙正常，双肺呼吸运动对称，触觉语颤对称，双肺叩诊清音，右肺呼吸音低，左肺呼吸音清，双肺未闻及明显干湿性啰音，双肺未闻及胸膜摩擦音。
辅助检查
肿瘤标志物：2021-9-20行肿瘤标志物检查：糖类抗原125 72.80 U/ml ↑，神经元特异性烯醇化酶 58.40ng/ml ↑，细胞角蛋白19片段 3.68 ng/ml ↑。
影像学检查：
2021-9-23胸部增强CT示：右肺门不规则肿块，考虑中央型肺癌并阻塞性肺炎，纵隔及右肺门淋巴结转移，肿块侵犯上腔静脉、右肺动静脉主干及分支；右侧胸腔积液。左肺尖及左肺下叶背段实性结节，性质待定，转移瘤不除外。
2021-9-24胸部超声影像示（见图1）：右侧胸腔少量积液，左侧胸腔未见明显异常积液。
图1. 胸部超声影像结果图
支气管镜：
2021-9-26行电子气管镜示（见图2）：右上叶支气管重度外压性狭窄伴粘膜新生组织浸润；右上叶片状超声低回声病变。
行右上叶支气管粘膜活检。
图2. 支气管镜检查结果图
颅脑MRI：
2021-9-28行颅脑MRI示：左侧额叶内少许小缺血灶，两侧额部少许硬膜下积液。双侧额窦、筛窦少许炎症。
肿瘤病理：
2021-9-27病理示（见图3）：肿瘤性病变，考虑小细胞癌可能性大，待免疫组化进一步评价。
图3. 病理组织形态学结果图
肿瘤分子病理：
2021-9-29免疫组化示（见图4）：CK(+)、Syn(+)、CgA(灶+)、TTF-1(+)、NapsinA(-)、P40(-)、Ki-67(约90%+)。
病理诊断结果：结合HE细胞学形态，符合肺小细胞癌。
图4. 免疫组化结果图
诊断
右肺小细胞肺癌广泛期（cT4N2M1 IV期）；
胸膜转移；
右侧胸腔积液；
对侧肺转移可能。肾结石术后
治疗经过
一线治疗：
2021-9-29至2022-1-20行6周期依托泊苷200mg（D1-D3）+顺铂50mg（D1-D3）方案化疗。
2022-2-22至2022-3-15 行胸部放疗，IMRT，PTVn/p剂量为95%体积45Gy/30次，BID。
一线治疗疗效评估：
6周期化疗后，无咳嗽咳痰，无胸痛胸闷。
肿瘤标志物神经元特异性烯醇化酶下降至正常范围内。
2021-11-16（3周期化疗后）复查胸部CT：1.右肺门肿块较前明显缩小，肿块仍包绕上腔静脉、右肺动静脉主干及分支，但侵犯程度较前明显改善；右肺阻塞性肺炎较前明显吸收；纵隔及右肺门肿大淋巴结较前缩小。2.右侧胸腔积液，较前减少；左肺尖实性结节同前相仿，左肺下叶背段实性结节现未见明确显示；左肺上叶下舌段少许慢性炎症，同前相仿。
2022-2-10（6周期化疗后，胸部放疗前）复查，胸部 CT示：1.右肺门肿块同前，右肺阻塞性肺炎较前稍吸收；纵隔及右肺门肿大淋巴结较前相仿。2.左肺尖实性结节同前相仿，请结合临床随访；左肺上叶下舌段少许慢性炎症，同前相仿。3.右侧颈动脉鞘前方稍大淋巴结，右侧腋窝淋巴结肿大，请结合临床考虑。
2022-4-21（胸部放疗后1月）复查，胸部CT示（见图6）：1.右肺门肿块同前相仿，右肺阻塞性肺炎及小叶间隔增厚；其中右肺斜裂条片影较前略增大，新见右肺中叶炎症，右肺下叶前基底段炎症基本吸收。纵隔、右肺门及右侧腋窝淋巴结较前缩小。2.双肺实性小结节同前相仿，请结合临床随访；左肺上叶下舌段少许慢性炎症，同前相仿。
一线治疗疗效评价CR。
2022-4-20（胸部放疗后1月）复查，颅脑MRI示（见图5）：右枕叶侧脑室后角旁强化影，考虑转移。
胸部放疗结束后1月出现颅脑新发转移灶，评效PD。
二线治疗：
2022-4-28至2023-3-13，斯鲁利单抗400mg Q3W单药治疗 16周期。
2022-4-24至2022-5-7，全脑联合局部推量放疗：全脑放疗剂量30Gy/10次，右侧枕叶脑转移病灶剂量45Gy/10次。
2023-3月底出现感染性肺炎，暂停斯鲁利单抗治疗，2023-4-2至2023-4-12给予哌拉西林他唑巴坦抗感染、雾化、解痉平喘、止咳化痰、机械辅助排痰、纠正酸碱平衡及电解质絮乱等对症治疗，肺炎好转。
2023-5-11至2023-6-2，继续斯鲁利单抗400mg Q3W单药治疗2周期。
二线治疗疗效评估：
2022-7-3（脑放疗后2月）复查，颅脑MRI示（见图5）：右枕叶侧脑室后角旁转移瘤，较前明显缩小。
2023-3-20（斯鲁利单抗单药治疗16周期后）复查，颅脑MRI示（见图5）：未见明显脑病灶。
脑放疗后2月，复查颅脑MRI，脑部病灶疗效评价CR。
图5. 基线及治疗期间复查颅脑MRI
2022-7-4（脑放疗后2月）复查，胸部CT示（见图6）：1.右肺门肿块较前增大；右肺上叶条片状影及小叶间隔增厚，较前相仿，右肺上叶支气管血管束增粗较前明显，右肺中叶及下叶新见多发结节状、斑片状影，建议随访复查；原右肺中叶炎症现片未见明确显示。纵隔、右肺门及右侧腋窝淋巴结同前相仿。2.双肺实性小结节，左肺上叶结节较前缩小，余同前相仿，请结合临床随访；左肺上叶下舌段少许慢性炎症，同前相仿。
2022-9-26（斯鲁利单抗单药治疗8周期后）复查，胸部CT示（见图6）：1.右肺门肿块较前稍缩小；右肺上叶条片状影及小叶间隔增厚，较前稍好转，原右肺中叶及下叶多发结节状、斑片状影，较前缩小。纵隔、右心膈角区、右肺门及右侧腋窝淋巴结，同前相仿。2.余双肺实性小结节，大致同前，建议随访；左肺上叶少许慢性炎症，较前吸收。
2023-5-10（斯鲁利单抗单药治疗16周期后）复查，胸部CT示（见图6）：1.右肺门肿块，范围较前缩小，伴右上肺阻塞性肺炎及右肺癌性淋巴管炎，双肺下叶部分病灶，较前吸收，左肺上叶新见多发病灶，请结合临床随访明确。2.双肺新见多发结节，余双肺结节同前，建议继续随访；右肺上叶尖段及前段支气管狭窄，较前相仿；纵隔、右心膈角区、右肺门及右侧腋窝淋巴结，部分较前增大融合，余同前相仿。
斯鲁利单抗单药治疗16周期后，总体疗效评价持续CR。
图6. 基线及治疗期间复查胸部CT
2023-6（斯鲁利单抗治疗18周期后）复查，全身PET/CT显像示（见图7）：1.右侧肺门区糖代谢增高软组织密度影，对比前片大致相仿，考虑仍存肿瘤活性，并阻塞性炎性。2.余双肺多发斑片影，对比前片较前增多增大，上述病变伴糖代谢不同程度增高，考虑肿瘤进展可能性大。3.纵隔内及双侧肺门、右侧腋窝多枚淋巴结影，对比前片大致相仿，伴糖代谢增高，考虑仍存肿瘤活性。
斯鲁利单抗单药治疗18周期后出现新发病灶，二线治疗疗效PD。
图7. 斯鲁利单抗单药治疗18周期后全身PET/CT
三线治疗：
2023-6-23至今，斯鲁利单抗400mg Q3W+依托泊苷200mg（D1-D3）+顺铂50mg（D1-D3)方案治疗3周期。
三线治疗疗效评估：
2023-8-11（三线治疗2周期后）复查，CT影像示：1.右肺门肿块，范围较前缩小，右上肺阻塞性肺炎较前好转，双肺多发病变，其中左肺下叶较前减少，左肺上叶及右肺下叶较前进展，请结合临床。2.原双肺结节，部分遮蔽显示欠清；右肺上叶尖段及前段支气管狭窄，较前相仿；纵隔、右心膈角区、右肺门及左侧腋窝淋巴结，同前大致相仿。
三线斯鲁利单抗联合化疗治疗2周期后，疗效评价SD。
不良反应：
2022-9出现血糖升高，予“甘精胰岛素+维格列汀+阿卡波糖”降糖治疗2月后，患者拒绝继续用药，监测血糖正常范围。
病例小结：
图8. 治疗时间线
该例患者确诊为广泛期小细胞肺癌，伴有胸腔积液，ECOG PS 1分，有咳嗽、咳痰、痰中带血伴胸痛等症状，生活质量欠佳，预后差。患者一线接受依托泊苷联合顺铂6周期化疗后症状缓解，疗效评价CR，胸部放疗1月后出现新发脑转移，一线治疗疗效评价PD。根据2022 CSCO小细胞肺癌诊疗指南，广泛期小细胞肺癌二线治疗方案中，对于初始治疗结束后复发时间≤6个月患者，推荐接受拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、紫杉醇或长春瑞滨等药物治疗，同时也推荐进入临床试验。既往临床研究数据显示，患者二线化疗的中位OS只有4-5个月，临床获益有限[5]。
斯鲁利单抗是一款国产PD-1抑制剂，ASTRUM-005研究显示斯鲁利单抗可以显著延长广泛期小细胞肺癌患者生存[6]。2022年4月，斯鲁利单抗已被CSCO指南推荐用于ES-SCLC一线治疗[5]。基于该研究数据，在与患者充分沟通后，二线治疗决定行脑放疗联合斯鲁利单抗单药治疗，脑放疗2月后颅脑MRI显示单发脑病灶消失，脑病灶疗效评估CR，疗效显著。随后患者继续接受斯鲁利单抗单药治疗共16周期，期间未出现其他新发病灶，疗效评估持续CR，免疫治疗持久显效。免疫单药治疗期间，患者出现血糖升高，进行降糖对症治疗后恢复正常水平，且停用降糖药物后未再复发。在免疫单药治疗16周期后，患者出现肺炎，经临床医生谨慎全面评估后，考虑为感染性肺炎，抗感染治疗效果显著，肺炎转归后患者继续接受斯鲁利单抗单药治疗2周期。该患者二线治疗PFS达14个月，远超既往研究数据，且患者免疫治疗期间未出现严重免疫相关不良反应，依从性良好。
点评专家
南方科技大学第一附属医院肿瘤放疗科
深圳市肿瘤研究所所长
深圳市人民医院肿瘤放疗科主任
深圳市医学会放射肿瘤治疗专委会主任委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会委员
CSCO肿瘤放疗专家委员会委员
中国医学装备协会放射治疗装备技术分会常务委员
中国医师协会胶质瘤放疗专委会委员
广东省医学会放射肿瘤学分会副主任委员
广东省医师协会放射治疗医师分会副主任委员
广东省抗癌协会放疗专业委员会副主任委员
广东省临床医学学会放疗专委会、鼻咽癌精准治疗专委会副主任委员
《中华放射肿瘤学杂志》编委
病例点评
在临床实践中，SCLC是一类异质性高且难治的癌种，是名副其实的“小恶魔”。初次就诊时即有约2/3患者被诊断为广泛期，约占所有肺癌患者的15-20%。ES-SCLC对放化疗敏感，但总体获益有限。根据国内外指南，ES-SCLC患者一线用药方案推荐免疫联合化疗，但IMpower133、CASPIAN研究显示，ES-SCLC患者一线应用PD-L1抑制剂联合EP/EC方案化疗，中位OS仅延长2个月左右[3,4]。2022年6月5日ASCO大会口头报道的ASTRUM-005研究显示斯鲁利单抗的疗效和安全性数据卓越，中位OS达到15.4个月，较对照组显著提升4.5个月，降低37%死亡风险[6]。同年12月2日ESMO ASIA大会公布了最新数据，中位OS高达15.8个月，死亡风险降低53%。其中亚裔人群获益更为显著，中位OS达到15.9个月，中位PFS突破6个月，再次刷新ES-SCLC一线治疗生存数据[7]。斯鲁利单抗打开了PD-1抑制剂在小细胞肺癌领域的大门，成为全球首个在ES-SCLC一线治疗取得阳性结果的PD-1抑制剂。基于ASTRUM-005研究亮眼数据，2023年1月17日，NMPA批准斯鲁利单抗联合卡铂和依托泊苷用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗，并且今年4月22日《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》正式将斯鲁利单抗联合化疗列为1A类证据、I级推荐治疗方案[8]。目前，斯鲁利单抗联合化疗与阿替利珠单抗联合化疗用于ES-SCLC一线治疗的III期桥接试验正在开展中，我们非常期待未来有更多的数据公布，为广大临床医生提供更多的参考依据。
国内一项回顾性研究探索了ICIs在ES-SCLC不同介入时机的治疗价值，分析显示对于一线化疗后进展患者，相比于后线，二线接受ICIs联合治疗患者PFS有延长趋势（4.00 个月 vs. 2.43 个月，HR 0.59，95% CI 0.33-1.05，P=0.070），提示患者在一线治疗中未接受ICIs联合治疗，可考虑二线联合免疫治疗[9]。既往研究报道：有10%的 ES-SCLC在初诊时出现脑转移，高达50% SCLC在疾病过程中发生脑转移[10]，但针对脑转移ES-SCLC患者行治疗的研究仍尚少。一项荟萃分析汇总了5项随机对照试验共310例脑转移ES-SCLC，显示一线免疫联合化疗并未显著提升其PFS（HR 0.91, 95%Cl 0.63-1.32, P=0.62）和OS（HR 1.12, 95%CI 0.88-1.43, P=0.36）[11]。另一项回顾性研究分析PD-L1抑制剂联合脑部放疗在基线伴脑转移（有神经症状或无症状）的ES-SCLC患者中一线治疗临床效果和颅脑神经毒性，研究显示对比单纯放疗，联合治疗虽没有显著延长中位OS（NR vs. 15.9m，P=0.172）、PFS（9.4m vs. 7.4m，P=0.362）和颅内PFS（8.2m vs. 8.9m，P=0.620），但数值上有所提升且并未增加颅脑神经毒性[12]。综上研究数据，伴脑转移的ES-SCLC，有可能从免疫联合脑部放疗中获益。在ES-SCLC一线免疫联合化疗III期临床研究中，IMpower133、CASPAIN和ASTRUM-005研究均纳入无症状脑转移患者，比例分别为8.5%、10%和12.9%，OS亚组分析HR值分别为0.96、0.76和0.73，显示斯鲁利单抗联合化疗方案在伴脑转移ES-SCLC人群中OS获益更明显[3,4,7]。
该病例为中年吸烟男性，确诊为ES-SCLC时伴有胸腔积液，有咳嗽、咳痰、痰中带血伴胸痛等症状，ECOG PS 1分，生活质量欠佳，预后差。患者一线序贯化疗及胸部放疗后，很快出现脑转移，总体疗效评估为PD，病情进展迅速。患者二线应用脑放疗联合斯鲁利单抗单药治疗，放疗2月后脑部病灶消失，疗效显著，免疫单药治疗16周期，疗效评估持续CR，一直未见新发转移灶，二线PFS达14个月，病情进展速度明显减缓，提示免疫治疗为患者带来了持久获益，且免疫治疗期间未出现严重免疫相关不良反应，患者依从性良好。
该病例显著且持久的临床疗效以及良好的安全性，为斯鲁利单抗在伴脑转移ES-SCLC二线单药治疗应用积累了真实世界数据，为广大临床医生在这类患者的治疗上提供临床参考价值。
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