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（一）TIL与TCR ‐ T篇：过继细胞疗法——新技术与新挑战

2023年10月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

过继细胞疗法（ACTs）出现至今已有几十年时间，CAR-T细胞的成功更是革新了ACTs治疗领域，但同时也清楚的显现出其局限性。未来的肿瘤治疗如要更好的发挥ACTs作用，就要对其存在的问题有着深刻的认识和分析，并积极探索解决方法。近期，中国科学院深圳先进技术研究院学者发表于《血液学与肿瘤学杂志》（Journal of Hematology & Oncology）的一项综述，详细描述了ACT领域药物的发展、优势和可能面临的挑战以及解决方法，并概述了基因转染策略在免疫细胞工程中的重要性以及存在的问题和解决方法。【肿瘤资讯】整理如下，以下读者。

TIL：ACT的“开端”

TIL是一组渗入肿瘤的淋巴细胞，包括T细胞、NK细胞等。这些淋巴细胞可以识别和破坏肿瘤细胞，动员“旁观者”免疫细胞对抗肿瘤。但缺乏足够的TIL以及不利的肿瘤微环境（TME）会阻碍TIL发挥其抗肿瘤活性。TIL疗法是一种基于TIL分离、离体扩增、随后再植入的方法，正在尝试用于治疗癌症。

优势

TIL疗法在实体瘤治疗中具有以下几点独特优势（图1）：（1）TIL可以规避实体瘤的异质性问题，因其由靶向癌细胞多种抗原的T细胞组成；（2）从肿瘤中分离的TIL更易浸润肿瘤，因其已经具有恰当的趋化因子受体系统；(3)由于TIL来源于患者，因此再输注的TIL通常不会引起明显的不良反应，迄今尚无研究报道TIL疗法的脱靶效应或细胞因子释放综合征（CRS）。

图1 目前癌症治疗中使用的ACTs

研究进展

2002年，Rosenberg等首次证明使用TILs可缩小转移性恶性黑色素瘤，自此开展了多项TIL治疗研究（图2A），并取得令人鼓舞的临床结果。三项黑色素瘤临床研究发现，TIL治疗的客观缓解率（ORR）49%~72%，28%患者完全缓解（CR）。2016年一项针对黑色素瘤的2期临床研究显示，TIL治疗的ORR为56%，CR率24%。此外一项转移性宫颈癌2期临床研究中，TIL治疗显示出显著的缩瘤效果（ORR 33%）。

挑战与潜在解决方案

TIL疗法由于其众多的局限性（图1和图2A），尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。首先，并非所有肿瘤组织均适合分离靶向肿瘤细胞的具有活性的淋巴细胞；第二，TIL治疗需大量淋巴细胞，而TIL体外生长通常需要2个月，部分疾病进展迅速的患者无法及时治疗；体外扩增导致TIL耗竭，致使其细胞毒作用和持久性较差；最后，TIL治疗是完全基于患者量身定制，无法量产，也很难保持一致的质量。为了解决T细胞耗竭问题，新一代TIL疗法问世，通过基因修饰TIL提高其持久性和抗肿瘤活性。例如，临床前研究证明，使用基因编辑技术，如成簇规则间隔的短回文重复相关蛋白9（CRISPR/Cas9）或转录激活子样效应子核酸酶（TALENs），敲除程序性细胞死亡蛋白1（PDCD 1），可以提高TIL的抗肿瘤效果；对于TIL治疗的其它局限性，目前尚无解决方案。

TIL治疗的局限性促使科研人员去探索更实用的新疗法。科学家发现，来自不同患者的TIL可以识别肿瘤细胞中高度表达的相同抗原，如MART-1和糖蛋白100（gp 100）。基于这些发现，开发了一系列细胞疗法，经典TIL疗法进入精准靶向时代。

图2 ACTs发展阶段以及TCR-T、CAR-T和CAR-NK细胞的靶点

TCR ‐ T：实体瘤治疗“利剑出鞘”

TCR-T细胞疗法是将正常T细胞导入抗原特异性的TCR α和β链，产生肿瘤特异性T细胞，再将此细胞扩增后回输至体内，从而特异性杀伤肿瘤细胞。Rosenberg等的临床研究结果显示，遗传修饰后的淋巴细胞能够表达多个针对特定肿瘤抗原的TCR，具有治疗转移性黑素瘤的潜力，研究中的15例黑色素瘤患者中2例客观缓解，首次证实了TCR-T细胞治疗肿瘤的可行性。

优势

尽管TCR-T细胞是人工产生，但其TCR结构源自天然T细胞，因此保留了天然TCR的许多优点（图1B）：(1)TCR-T细胞具有完整的TCR结构，可以充分介导TCR信号传导并募集所有共刺激分子，因此显示出有效的抗肿瘤活性；(2)TCR活化依赖于主要组织相容性复合体（MHC）递呈的抗原，由于MHC可递呈内源性过表达抗原、新抗原以及外来病毒蛋白，且不受这些抗原的亚细胞定位影响，因此TCR-T细胞疗法对多种靶抗原有效；(3)仅需要少量靶抗原激活TCR，从而允许工程化TCR-T细胞对低抗原密度靶细胞仍维持细胞毒作用。

研究进展

近年TCR-T细胞疗法备受关注，至今已开展了约100项TCR-T细胞疗法的临床研究，多为1期或2期（图2A）。基于TCR-T细胞疗法的优势，其已在多种实体瘤如黑色素瘤、肝细胞癌、肺癌和宫颈癌中进行了临床探索。Robbins等将靶向NY-ESO-1 TCR-T细胞回输到18例滑膜肉瘤和20例恶性黑色素瘤患者，ORR分别为61%和55%；Rapoport等将靶向NY-ESO- 1 TCR-T细胞用于治疗20例多发性骨髓瘤患者，16例（80%）获得临床缓解。

挑战和潜在解决方案

尽管TCR-T细胞疗法在临床研究中取得了有希望的结果，但临床前研究和产业化仍面临许多挑战（图1），其临床研究进展低于预期。

1.靶向非肿瘤效应
TCR-T细胞主要靶向三类抗原：（1）肿瘤相关抗原（TAAs），虽然TAAs在肿瘤高表达，但亦可在关键组织中低表达，导致发生不能耐受的毒性，而且由于T细胞的胸腺阴性选择作用，导致其与TAAs的亲合力较差；（2）致癌病毒抗原，虽是有效的治疗靶点，但仅对致癌病毒所致肿瘤有治疗作用；（3）突变产生的新抗原，虽很有前景，但发生率较低，且筛查新抗原表位的技术仍不成熟。靶向不恰当的抗原可能会产生致命性结果，此点已有相关报道，因此需要进一步研究如何选择肿瘤靶抗原，兼顾肿瘤特异性、肿瘤高表达性和低免疫原性的需求。

2.体内持久性差
TCR-T细胞输注前需要扩增，此过程可致其终末分化，无法实现持久的体内免疫反应，目前主要通过去除免疫抑制性细胞或是使用较少分化的T细胞克服这一不足。

3.工程化TCR表达受损与错配
内源TCR竞争和外源TCR错配均可影响工程化TCR，致使其功能和数量降低，或是诱导产生毒性，后者可通过减少错配进行克服。

4.TME抑制TCR-T细胞的作用
TME对TCR-T细胞具有显著抑制作用，联合使用免疫检查点抑制剂、恢复TME的pH值，可能有助于增加TCR-T细胞的作用。

参考文献

Zhang P, Zhang G, Wan X. Challenges and new technologies in adoptive cell therapy. J Hematol Oncol. 2023;16(1):97. doi:10.1186/s13045-023-01492-8

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

2023年10月10日

刘宏兵

濮阳市华龙区孟轲乡卫生院 | 中西医结合科

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2023年10月08日

吴枫阳

湖北省肿瘤医院 | 消化内科

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欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！